免疫排除型
免疫排除型（Immune-Excluded Phenotype）是肿瘤免疫表型中的三大核心类别之一。其特征是浸润淋巴细胞（TILs）虽然能够迁移至肿瘤组织，但被阻隔在肿瘤实质之外，大量积聚在周围的间质（Stroma）中。这种表型通常与物理屏障（如致密的胶原纤维）或抑制性分子（如 $TGF-\beta$）的过度表达有关，导致免疫细胞无法有效进入肿瘤巢执行杀伤功能。
生物学形成机制
免疫排除型肿瘤反映了一种特殊的抵抗模式，即预存的抗肿瘤免疫被物理或生物化学手段“囚禁”在边界：
- 物理物理屏障： 活化的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）大量产生胶原蛋白，形成致密的胞外基质（ECM），限制了 T 细胞的机械迁移。
- 转化生长因子信号： $TGF-\beta$ 信号通路的异常激活是此表型的核心特征，它不仅促进基质纤维化，还能抑制 效应T细胞 的趋化作用。
- 血管异常： VEGF 诱导的肿瘤血管结构紊乱也可能导致淋巴细胞在特定区域“堆滞”，无法均匀渗入实质。
临床转化与治疗对策
在临床实践中，免疫排除型肿瘤需要通过联合用药来“打破围墙”：
- 联合 $TGF-\beta$ 抑制剂： 通过阻断 $TGF-\beta$ 信号，降低间质压力，使 T 细胞能够从间质向实质内转化。
- 联合抗血管生成治疗： 使用抗 VEGF 药物改善肿瘤灌注，重塑免疫细胞的浸润路径。
- 空间组学评估： 利用空间转录组技术可以量化 T 细胞与肿瘤巢的平均距离，作为疗效预判的关键指标。
| 对比维度 | 免疫排除型 (Excluded) |
|---|---|
| T细胞空间位置 | 积聚于肿瘤边缘或基质间隔 |
| 核心逃逸机制 | 物理屏障与抑制性微环境（TGF-$\beta$） |
| 典型对应药物 | PD-1 抑制剂 + TGF-$\beta$ 抑制剂 |
经典参考文献与学术点评
[1] Salmon H, et al. "Matrix architecture defines the capacity of cytotoxic T cells to infiltrate tumors." Journal of Clinical Investigation. 2012.
点评：该研究利用实时成像技术揭示了肿瘤胶原纤维的排列方式如何充当“高速公路”或“壁垒”，是解析免疫排除型物理机制的开创性工作。
[2] Mariathasan S, et al. "TGF-$\beta$ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells." Nature. 2018.
点评：通过大规模临床转录组分析，证实了 $TGF-\beta$ 信号通路的活跃与免疫排除表型及抗 PD-L1 耐药性密切相关，为联合用药提供了核心临床依据。
[3] Chen DS, Mellman I. "Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point." Nature. 2017.
点评：该综述确立了三种免疫表型的分类标准，明确了“免疫排除”作为从“热”到“冷”过渡状态的生物学定位。