“冷肿瘤”的版本间的差异
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| − | <div style="margin-bottom: | + | <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"> |
| − | + | <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"> | |
| − | + | <strong>冷肿瘤</strong>（Cold Tumor），在学术上常被称为<strong>非炎症型肿瘤</strong>（Non-inflamed Tumor）或<strong>免疫沙漠型肿瘤</strong>。这类肿瘤的微环境（TME）中极度缺乏或完全没有<strong>[[CD8+ T细胞]]</strong>（细胞毒性 T 淋巴细胞）的浸润，导致免疫系统对其“视而不见”。冷肿瘤通常具有较低的肿瘤突变负荷 (TMB)、缺乏新抗原表达、MHC-I 分子下调或存在致密的物理屏障。临床上，冷肿瘤对现有的<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong>（如 PD-1/PD-L1 抗体）反应极差，代表了当前肿瘤免疫治疗最大的未满足需求。典型的冷肿瘤包括<strong>[[胰腺癌]]</strong>、<strong>[[胶质母细胞瘤]]</strong>和大多数前列腺癌。 | |
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| + | <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"> | ||
| + | <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">冷肿瘤</div> | ||
| + | <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Non-inflamed / Immune Desert (点击展开)</div> | ||
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| + | <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"> | ||
| + | <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"> | ||
| + | [[Image:Hot_vs_Cold_Tumor_Microenvironment.png|100px|热肿瘤 vs 冷肿瘤微环境对比]] | ||
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| + | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">免疫沙漠 / T细胞缺乏</div> | ||
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| + | <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心特征</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">缺乏 CD8+ TILs 浸润</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">免疫评分</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">低 ([[Immunoscore]] Low)</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型癌种</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[胰腺癌]], [[胶质母细胞瘤]], 卵巢癌</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常见原因</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">低 TMB, [[MHC-I下调]], 缺乏趋化因子</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键细胞</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[MDSCs]], [[Tregs]], 癌相关成纤维细胞 (CAFs)</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">治疗策略</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;"><strong>Turning Cold to Hot</strong></td> | ||
| + | </tr> | ||
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| + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分类：沙漠与排斥</h2> | ||
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| + | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | ||
| + | 虽然统称为冷肿瘤，但在病理学上主要分为两种截然不同的亚型，其治疗难点各不相同： | ||
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| − | < | + | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> |
| − | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫沙漠型 (Immune Desert)：</strong> | |
| − | <div style=" | + | <br>肿瘤中心和边缘都完全没有 T 细胞。这通常是因为肿瘤缺乏<strong>新抗原</strong>（免疫原性低）或抗原呈递机制缺陷（如 MHC-I 丢失），导致免疫系统根本没有“启动”。 |
| − | < | + | <br><em>代表：</em> 小细胞肺癌、大部分前列腺癌。</li> |
| − | < | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫排斥型 (Immune Excluded)：</strong> |
| + | <br>T 细胞已经产生并到达了肿瘤边缘（侵袭性边缘），但无法穿透进入肿瘤核心。这通常是由致密的<strong>细胞外基质 (ECM)</strong> 物理屏障或特定的趋化因子缺失（如 CXCL9/10 缺乏）造成的。T 细胞被挡在门外，望而兴叹。 | ||
| + | <br><em>代表：</em> 胰腺癌（致密纤维化）、部分结直肠癌。</li> | ||
| + | </ul> | ||
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| + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">三大壁垒：为何如此“冷酷”？</h2> | ||
| + | <div style="background-color: #fff1f2; border-left: 5px solid #be123c; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"> | ||
| + | <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">冷肿瘤的防御机制</h3> | ||
| + | <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"> | ||
| + | 冷肿瘤通过建立多重防御，成功逃避了 CTL 的杀伤： | ||
| + | <br>1. <strong>隐身 (Ignorance)：</strong> 低 TMB、下调 MHC-I、缺乏 PAMPs/DAMPs 信号。 | ||
| + | <br>2. <strong>路障 (Barriers)：</strong> 异常的血管系统（导致 T 细胞无法游出）、致密的纤维化基质（CAFs）。 | ||
| + | <br>3. <strong>毒环境 (Suppression)：</strong> 缺氧、酸性环境、高浓度 [[TGF-β]] 和 [[腺苷]]，以及大量抑制性细胞（M2 巨噬细胞, Tregs）。 | ||
| + | </p> | ||
</div> | </div> | ||
| − | + | [[Image:Mechanisms_of_tumor_immune_exclusion.png|100px|肿瘤免疫排斥机制]] | |
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| − | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">转化策略：变冷为热 (Turning Cold into Hot)</h2> | |
| − | + | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | |
| − | + | 治疗冷肿瘤的核心逻辑是<strong>“先点火，后通过”</strong>，即先诱导 T 细胞浸润，再联合检查点抑制剂。 | |
| − | + | </p> | |
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| − | <table style="width: 100%; border- | + | <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"> |
| + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"> | ||
| + | <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"> | ||
| + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">策略维度</th> | ||
| + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">具体手段</th> | ||
| + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">机制原理</th> | ||
| + | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | < | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">启动先天免疫 (Priming)</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[STING激动剂]]</strong><br>[[TLR激动剂]]</td> |
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">模拟病毒感染信号，诱导大量 I 型干扰素分泌，激活树突状细胞 (DC)，增强抗原提呈，招募 T 细胞。</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | < | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">原位疫苗效应 (In Situ)</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[溶瘤病毒]]</strong><br>放疗 (SBRT)</td> |
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">直接裂解肿瘤细胞，释放大量肿瘤抗原和 DAMPs，诱发<strong>[[免疫原性细胞死亡]] (ICD)</strong>，将局部变为“热”环境。</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | < | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">正常化微环境 (Normalization)</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抗血管生成 (VEGF)<br>TGF-β 抑制剂</td> |
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">使肿瘤血管正常化，方便 T 细胞游出；或降解致密的基质，打破物理屏障，允许 T 细胞渗透。</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">直接递送援军</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[装甲型CAR-T]]</strong></td> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">使用能分泌 IL-12 或降解基质酶的 CAR-T 细胞，强行攻入冷肿瘤内部并重塑微环境。</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
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| − | < | + | <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"> |
| + | <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span> | ||
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| + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| + | [1] <strong>Chen DS, Mellman I. (2017).</strong> <em>Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br> | ||
| + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：理论基石。这篇里程碑综述定义了“免疫排斥”、“免疫沙漠”和“免疫炎症”三种表型，提出了癌症免疫设定点 (Set Point) 理论，是理解冷热肿瘤的必读文献。</span> | ||
| + | </p> | ||
| − | <p style="margin: | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> |
| − | + | [2] <strong>Galon J, Bruni D. (2019).</strong> <em>Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. <br> | |
| − | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：治疗策略。系统总结了针对不同免疫评分（Immunoscore）肿瘤的联合治疗策略，特别是如何通过组合疗法克服冷肿瘤的免疫逃逸机制。</span> | |
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| − | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | |
| − | + | [3] <strong>Bonaventura P, et al. (2019).</strong> <em>Cold Tumors: A Therapeutic Challenge for Immunotherapy.</em> <strong>[[Frontiers in Immunology]]</strong>. <br> | |
| − | <p style=" | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：全面综述。详细探讨了导致肿瘤“冷”的细胞和分子机制，包括缺乏肿瘤抗原、抗原呈递缺陷以及免疫抑制微环境的作用。</span> |
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| − | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | |
| − | <p style=" | + | [4] <strong>Hegde PS, Chen DS. (2020).</strong> <em>Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy.</em> <strong>[[Immunity]]</strong>. <br> |
| − | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：未来挑战。将“将冷肿瘤变为热肿瘤”列为免疫治疗的首要挑战，并提出了基于生物标志物的精准免疫调节策略。</span> | |
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| − | + | <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"> | |
| − | + | 冷肿瘤 · 知识图谱 | |
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| + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"> | ||
| + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">肿瘤类型</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[胰腺癌]] • [[胶质母细胞瘤]] • [[前列腺癌]] • [[小细胞肺癌]]</td> | ||
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| + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">抑制机制</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫沙漠]] • [[免疫排斥]] • [[MHC-I下调]] • [[TGF-β]] • [[MDSCs]]</td> | ||
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| + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">转化策略</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[STING激动剂]] • [[溶瘤病毒]] • [[装甲型CAR-T]] • [[放疗]]</td> | ||
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| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">对比概念</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[热肿瘤]] (Inflamed) • [[免疫评分]] (Immunoscore)</td> | ||
| + | </tr> | ||
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2026年1月1日 (四) 06:32的最新版本
冷肿瘤（Cold Tumor），在学术上常被称为非炎症型肿瘤（Non-inflamed Tumor）或免疫沙漠型肿瘤。这类肿瘤的微环境（TME）中极度缺乏或完全没有CD8+ T细胞（细胞毒性 T 淋巴细胞）的浸润，导致免疫系统对其“视而不见”。冷肿瘤通常具有较低的肿瘤突变负荷 (TMB)、缺乏新抗原表达、MHC-I 分子下调或存在致密的物理屏障。临床上，冷肿瘤对现有的免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）反应极差，代表了当前肿瘤免疫治疗最大的未满足需求。典型的冷肿瘤包括胰腺癌、胶质母细胞瘤和大多数前列腺癌。
分类：沙漠与排斥
虽然统称为冷肿瘤，但在病理学上主要分为两种截然不同的亚型，其治疗难点各不相同：
- 免疫沙漠型 (Immune Desert)：
肿瘤中心和边缘都完全没有 T 细胞。这通常是因为肿瘤缺乏新抗原（免疫原性低）或抗原呈递机制缺陷（如 MHC-I 丢失），导致免疫系统根本没有“启动”。
代表： 小细胞肺癌、大部分前列腺癌。 - 免疫排斥型 (Immune Excluded)：
T 细胞已经产生并到达了肿瘤边缘（侵袭性边缘），但无法穿透进入肿瘤核心。这通常是由致密的细胞外基质 (ECM) 物理屏障或特定的趋化因子缺失（如 CXCL9/10 缺乏）造成的。T 细胞被挡在门外，望而兴叹。
代表： 胰腺癌（致密纤维化）、部分结直肠癌。
三大壁垒：为何如此“冷酷”？
冷肿瘤的防御机制
冷肿瘤通过建立多重防御，成功逃避了 CTL 的杀伤：
1. 隐身 (Ignorance)： 低 TMB、下调 MHC-I、缺乏 PAMPs/DAMPs 信号。
2. 路障 (Barriers)： 异常的血管系统（导致 T 细胞无法游出）、致密的纤维化基质（CAFs）。
3. 毒环境 (Suppression)： 缺氧、酸性环境、高浓度 TGF-β 和 腺苷，以及大量抑制性细胞（M2 巨噬细胞, Tregs）。
肿瘤免疫排斥机制
转化策略：变冷为热 (Turning Cold into Hot)
治疗冷肿瘤的核心逻辑是“先点火，后通过”，即先诱导 T 细胞浸润，再联合检查点抑制剂。
| 策略维度 | 具体手段 | 机制原理 |
|---|---|---|
| 启动先天免疫 (Priming) | STING激动剂 TLR激动剂 |
模拟病毒感染信号，诱导大量 I 型干扰素分泌，激活树突状细胞 (DC)，增强抗原提呈，招募 T 细胞。 |
| 原位疫苗效应 (In Situ) | 溶瘤病毒 放疗 (SBRT) |
直接裂解肿瘤细胞，释放大量肿瘤抗原和 DAMPs，诱发免疫原性细胞死亡 (ICD)，将局部变为“热”环境。 |
| 正常化微环境 (Normalization) | 抗血管生成 (VEGF) TGF-β 抑制剂 |
使肿瘤血管正常化，方便 T 细胞游出；或降解致密的基质，打破物理屏障，允许 T 细胞渗透。 |
| 直接递送援军 | 装甲型CAR-T | 使用能分泌 IL-12 或降解基质酶的 CAR-T 细胞，强行攻入冷肿瘤内部并重塑微环境。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2017). Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature.
[学术点评]：理论基石。这篇里程碑综述定义了“免疫排斥”、“免疫沙漠”和“免疫炎症”三种表型，提出了癌症免疫设定点 (Set Point) 理论，是理解冷热肿瘤的必读文献。
[2] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：治疗策略。系统总结了针对不同免疫评分（Immunoscore）肿瘤的联合治疗策略，特别是如何通过组合疗法克服冷肿瘤的免疫逃逸机制。
[3] Bonaventura P, et al. (2019). Cold Tumors: A Therapeutic Challenge for Immunotherapy. Frontiers in Immunology.
[学术点评]：全面综述。详细探讨了导致肿瘤“冷”的细胞和分子机制，包括缺乏肿瘤抗原、抗原呈递缺陷以及免疫抑制微环境的作用。
[4] Hegde PS, Chen DS. (2020). Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy. Immunity.
[学术点评]：未来挑战。将“将冷肿瘤变为热肿瘤”列为免疫治疗的首要挑战，并提出了基于生物标志物的精准免疫调节策略。