装甲型CAR-T
装甲型CAR-T（Armored CAR-T），学术界也常称为 TRUCKs（T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing），代表了 第四代CAR-T 技术的核心方向。与仅具备“识别-杀伤”功能的第二代 CAR-T 不同，装甲型 CAR-T 被基因工程改造，使其能够共表达并分泌特定的生物活性分子（如促炎细胞因子 IL-12、IL-18，或趋化因子 CCL19）。这种设计的核心目的是克服实体瘤复杂的免疫抑制微环境 (TME)。装甲型 CAR-T 就像一辆运载武器的“卡车”，进入肿瘤内部后释放载荷，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，并招募内源性免疫细胞（如 NK 细胞、巨噬细胞）协同作战，从而有效防止因肿瘤抗原丢失导致的免疫逃逸。
分子机制：不仅仅是T细胞的战斗
装甲型 CAR-T 的核心逻辑在于利用 CAR-T 细胞作为“特洛伊木马”，将高浓度的免疫调节分子精准输送到肿瘤内部。
- 旁观者效应 (Bystander Effect)：
传统的 CAR-T 只能杀伤表达特定抗原（如 CD19）的癌细胞。一旦肿瘤通过下调抗原进行逃逸，CAR-T 就束手无策。装甲型 CAR-T 释放的细胞因子（如 IL-12）可以招募并激活周围的 巨噬细胞 和 NK细胞。这些内源性细胞不依赖 CAR 的特异性，可以非特异性地清除那些丢失了抗原的“逃逸”肿瘤细胞。 - 重塑微环境 (TME Remodeling)：
实体瘤内部通常充斥着抑制性的 Treg 细胞和 M2 型巨噬细胞。装甲型 CAR-T 分泌的 IL-12 或 CD40L 可以将 M2 型巨噬细胞重极化为杀瘤的 M1型巨噬细胞，逆转免疫抑制状态。 - 自我增益 (Self-Boosting)：
某些载荷（如 IL-7）主要作用于 CAR-T 细胞自身，促进其在体内的存活、增殖和记忆形成，防止 T 细胞耗竭。
TRUCKs 作用机制示意图
核心策略与载荷
| 代号/策略 | 分泌载荷 | 机制与临床意义 |
|---|---|---|
| IL-12 Armored | IL-12 | “核武器”策略。最强效的 Th1 诱导剂。能强力激活 NK 和巨噬细胞，清除抗原阴性肿瘤。但由于毒性大，常需配合 NFAT 诱导型启动子（即只有在 CAR 结合抗原后才分泌）。 |
| 7 × 19 CAR | IL-7 + CCL19 | “筑巢”策略。IL-7 促进 T 细胞存活；CCL19 招募其他 T 细胞和 DC 细胞。这使得 CAR-T 能够在肿瘤局部构建类似三级淋巴结构 (TLS) 的免疫前哨站。 |
| CD40L Armored | CD40L | “授权”策略。通过表达 CD40L，CAR-T 能够激活抗原提呈细胞 (APCs)，增强其提呈肿瘤抗原的能力，从而激发人体自身的抗肿瘤 T 细胞反应。 |
| scFv-PD-1 | 抗 PD-1 抗体 | “自给自足”策略。CAR-T 自身分泌 PD-1 阻断抗体，既能保护自己免受检查点抑制，又能改善周围 T 细胞的功能，且避免了全身使用 PD-1 抗体的副作用。 |
挑战与未来：控制毒性
装甲型 CAR-T 最大的挑战在于安全性。以 IL-12 为例，如果 CAR-T 在体内大量扩增并持续分泌 IL-12，极易引发致命的全身性细胞因子风暴。
- 诱导型启动子 (Inducible Promoters)：
使用 NFAT (活化 T 细胞核因子) 响应元件，确保细胞因子仅在 TCR/CAR 被激活时（即遇到肿瘤时）才合成。 - 逻辑门控制 (Logic Gating)：
引入 synNotch 受体系统，只有当 CAR-T 识别第一个抗原后，才诱导表达针对第二个抗原的 CAR 或细胞因子，实现精准的时空控制。
学术参考文献与权威点评
[1] Pegram HJ, et al. (2012). Tumor-targeted T cells modified to secrete IL-12 eradicate systemic tumors without need for prior conditioning. Blood.
[学术点评]：奠基之作。Michel Sadelain 团队的这项研究首次证明，分泌 IL-12 的 CAR-T 细胞可以在不进行预处理化疗的情况下清除全身性肿瘤，确立了 Armored CAR-T 的概念。
[2] Chmielewski M, Abken H. (2014). TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opinion on Biological Therapy.
[学术点评]：概念定义。该综述正式提出了 "TRUCKs" 这一术语，详细阐述了利用 CAR-T 细胞作为载体将转基因产物递送至肿瘤微环境的策略和潜力。
[3] Adachi K, et al. (2018). IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor. Nature Biotechnology.
[学术点评]：7×19 CAR。日本学者开发了共表达 IL-7 和 CCL19 的 CAR-T 细胞，证明其能在实体瘤中构建类似淋巴组织的结构，显著提高了 T 细胞和 DC 细胞的浸润，是近年来该领域的重大突破。