免疫沙漠
免疫沙漠（Immune Desert）是肿瘤免疫微环境（TME）的一种极端表型，属于冷肿瘤的一个亚类。其核心病理特征是肿瘤实质和间质中均几乎完全缺乏功能性 T 细胞的浸润。与 T 细胞被物理屏障阻挡在边缘的“免疫排斥型”不同，免疫沙漠型肿瘤反映了宿主免疫系统对肿瘤的“免疫忽视”（Immunological Ignorance）——即免疫系统甚至没有意识到肿瘤的存在，或者未能成功启动 T 细胞应答。这类肿瘤通常对单纯的免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）表现为原发性耐药，治疗的关键在于重新启动免疫循环的“第一步”：抗原识别与提呈。
表型区分：沙漠 vs 排斥
虽然都属于冷肿瘤，但“沙漠型”和“排斥型”的病理机制截然不同，治疗策略也大相径庭。
| 表型 | T 细胞位置 | 根本原因 |
|---|---|---|
| 免疫沙漠型 (Immune Desert) |
完全缺乏 (肿瘤内部和边缘都没有) |
启动失败。免疫系统根本没有产生针对肿瘤的 T 细胞。原因可能是没有抗原，或者树突状细胞 (DC) 未能将信息传回淋巴结。 |
| 免疫排斥型 (Immune Excluded) |
被困在边缘 (侵袭性边缘有大量 T 细胞) |
渗透失败。免疫系统已经启动了，但被物理屏障（如致密的纤维间质）或功能屏障（如血管异常）挡在了门外。 |
成因：为何寸草不生？
免疫忽视 (Ignorance) 的生物学基础
免疫沙漠的形成通常意味着癌症免疫循环 (Cancer-Immunity Cycle) 在第一步到第三步就断裂了：
- 抗原贫乏 (Lack of Antigens)：
许多沙漠型肿瘤（如前列腺癌、儿童肿瘤）的肿瘤突变负荷 (TMB) 极低，缺乏能够被 T 细胞识别的新抗原 (Neoantigens)。对免疫系统来说，它们看起来太像“正常细胞”了。 - 启动缺陷 (Priming Defect)：
即使有抗原，如果缺乏合格的抗原提呈细胞（如 BATF3+ 树突状细胞），或者肿瘤环境缺乏 I 型干扰素信号（如 STING 通路沉默），抗原信息也无法被传递给淋巴结中的初始 T 细胞。 - 免疫耐受 (Tolerance)：
有时 T 细胞虽然被激活，但在早期就被诱导为无能 (Anergy) 状态，甚至未能扩增和迁出淋巴器官。
治疗策略：从零开始 (Priming)
对于免疫沙漠，单纯使用 PD-1 抑制剂（解除刹车）是无效的，因为车里根本没有油（没有 T 细胞）。治疗的核心是“无中生有”。
- 引爆先天免疫 (Ignite Innate Immunity)：
使用 STING激动剂 或 TLR激动剂。这些药物模拟病毒感染信号，强力激活树突状细胞，使其能够抓取肿瘤抗原并向 T 细胞“报信”。 - 释放抗原 (Antigen Release)：
使用化疗、放疗或溶瘤病毒诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，将隐蔽的肿瘤抗原暴露出来。 - 外源补充 (Adoptive Cell Transfer)：
如果机体无法自己产生 T 细胞，就直接输注。CAR-T 或 TCR-T 疗法是解决免疫沙漠的终极手段，特别是针对 DLL3 (SCLC) 或 PSMA (前列腺癌) 等靶点。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2017). Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature.
[学术点评]：定义之作。Daniel Chen 和 Ira Mellman 在这篇经典文献中正式定义了“免疫炎症”、“免疫排斥”和“免疫沙漠”三种表型，建立了现代肿瘤免疫分型的框架。
[2] Hegde PS, Karanikas V, Evers S. (2016). The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：临床转化。详细阐述了如何通过生物标志物（如 CD8 免疫组化）区分沙漠型与排斥型，并指导临床试验的设计。
[3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：治疗策略。针对免疫沙漠型肿瘤，提出了以“启动（Priming）”为核心的联合治疗策略，如疫苗联合 PD-1 阻断。