“酪氨酸激酶抑制剂”的版本间的差异

来自医学百科
 
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{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)
 
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| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Tyrosine_kinase_inhibition_mechanism.jpg|250px|frameless]]<br /><small>TKI 通过竞争性结合ATP位点阻断信号传导</small>
 
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! style="text-align:left;" | 药物类别
 
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| [[靶向治疗]]药物
 
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! style="text-align:left;" | 给药途径
 
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| 绝大多数为口服
 
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! style="text-align:left;" | 作用机制
 
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| 阻断酪氨酸激酶的磷酸化
 
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! style="text-align:left;" | 代表药物
 
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| [[伊马替尼]] (Imatinib)<br>[[吉非替尼]] (Gefitinib)<br>[[索拉非尼]] (Sorafenib)<br>[[仑伐替尼]] (Lenvatinib)
 
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! style="text-align:left;" | 主要应用
 
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| [[白血病]]、[[肺癌]]、[[肝癌]]、[[乳腺癌]]
 
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! style="text-align:left;" | 开发年代
 
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| 2001年 (首个TKI获批)
 
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'''酪氨酸激酶抑制剂'''（{{lang-en|Tyrosine Kinase Inhibitor}}，缩写：'''TKI'''），是一类主要用于治疗恶性肿瘤的药物。它们属于“[[靶向治疗]]”的一种，能够特异性地阻断酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase）的活性，从而抑制癌细胞的生长、增殖和转移。
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>酪氨酸激酶抑制剂</strong>（Tyrosine Kinase Inhibitors, <strong>TKIs</strong>）是一类具有里程碑意义的分子靶向药物，被誉为抗癌战争中的“魔法子弹”。这类小分子化合物能够穿透细胞膜，特异性地阻断<strong>酪氨酸激酶</strong>（Tyrosine Kinases, TKs）的活性。激酶在细胞信号转导中充当“开关”角色，通过磷酸化底物蛋白传递生长、增殖和存活信号。在许多肿瘤中，特定的酪氨酸激酶（如 <strong>[[BCR-ABL1]]</strong>, <strong>[[EGFR]]</strong>, <strong>[[VEGFR]]</strong>）发生突变或过表达，导致信号持续激活。TKI 通过竞争性结合激酶的 <strong>[[ATP结合口袋]]</strong>，阻止磷酸基团的转移，从而切断致癌信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。自 2001 年首个 TKI <strong>[[伊马替尼]]</strong> 获批以来，TKI 已发展至第四代，成为多种实体瘤和血液肿瘤的一线治疗标准。
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        </p>
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    </div>
  
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2001年，首个TKI药物[[伊马替尼]]（Imatinib，商品名：格列卫）的上市被誉为肿瘤治疗史上的里程碑，开启了癌症的“精准治疗”时代<ref name="Druker2001">Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. ''N Engl J Med''. 2001;344:1031-1042.</ref>。
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TKIs</div>
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Tyrosine Kinase Inhibitors (点击展开)</div>
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        </div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    [[Image:TKI_mechanism_of_action_ATP_competition.png|100px|TKI 阻断 ATP 结合示意图]]
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                </div>
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶向治疗基石</div>
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            </div>
  
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== 作用机制 ==
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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酪氨酸激酶是细胞内信号传导的关键“开关”。在许多癌细胞中，这些激酶发生突变或过度表达，导致“开关”卡在开启状态，使细胞无休止地分裂。
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">药物类别</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">小分子靶向药 (-tinib)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要机制</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>ATP 竞争性抑制</strong><br>变构抑制 (部分)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[BCR-ABL1]], [[EGFR]]<br>[[ALK]], [[ROS1]], [[VEGFR]]</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表药物</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[伊马替尼]]</strong> (格列卫)<br><strong>[[奥希替尼]]</strong> (泰瑞沙)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">绝大多数为<strong>口服</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常见耐药</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">激酶突变 (如 [[T790M]])<br>旁路激活 (Bypass)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">首个获批</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">2001年 (FDA)</td>
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                </tr>
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            </table>
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        </div>
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    </div>
  
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TKI的主要作用机制包括：
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：精密的分子手术刀</h2>
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# '''竞争性结合'''：TKI分子通常模拟ATP（三磷酸腺苷）的结构，竞争性地结合到激酶的ATP结合位点上。
+
   
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# '''阻断磷酸化'''：由于TKI占据了位置，激酶无法将磷酸基团转移到底物蛋白上（即无法发生磷酸化）。
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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# '''切断信号'''：下游的信号通路（如RAS/MAPK、PI3K/Akt等）被切断，癌细胞因此停止生长或诱导凋亡（Apoptosis）<ref name="Arora2005">Arora A, Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. ''J Pharmacol Exp Ther''. 2005;315(3):971-979.</ref>。
+
        酪氨酸激酶（TK）的功能依赖于三磷酸腺苷（<strong>[[ATP]]</strong>）。当 ATP 进入激酶的活性口袋时，激酶将其末端磷酸基团转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，从而激活下游通路（如 PI3K/AKT, MAPK）。
 +
    </p>
  
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== 分类与代表药物 ==
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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根据靶点的不同，TKI可以分为多种类型。以下是临床上常见的几类：
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制 (Type I/II)：</strong>
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            <br>绝大多数 TKI（如[[吉非替尼]]、[[舒尼替尼]]）在化学结构上模拟 ATP 的腺嘌呤环。它们能以更高的亲和力抢占激酶的 <strong>ATP 结合口袋</strong>，使激酶无法获得能量供体，从而处于“失活”状态。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>共价结合 (不可逆抑制)：</strong>
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            <br>第二、三代 TKI（如[[奥希替尼]]、[[伊布替尼]]）通常携带丙烯酰胺弹头，能与激酶口袋边缘的半胱氨酸（Cysteine）形成<strong>共价键</strong>。这种结合是永久性的，直至细胞合成新的蛋白，因此药效更持久，能克服部分耐药。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制 (Type IV)：</strong>
 +
            <br>如 <strong>[[阿西米尼]]</strong>，不与 ATP 竞争，而是结合于激酶的非活性位点（如肉豆蔻酰口袋），通过改变酶的构象来将其“锁死”。</li>
 +
    </ul>
  
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=== 1. BCR-ABL 抑制剂 ===
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    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">迭代演变：以 BCR-ABL 和 EGFR 为例</h2>
−
主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。
+
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
* '''一代'''：[[伊马替尼]] (Imatinib)
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">与耐药性的赛跑</h3>
−
* '''二代'''：[[达沙替尼]] (Dasatinib)、[[尼洛替尼]] (Nilotinib)
+
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
* '''三代'''：[[普纳替尼]] (Ponatinib)
+
            TKI 的研发史就是一部与肿瘤耐药突变（Gatekeeper Mutations）的博弈史。每一代药物的问世都是为了解决上一代药物面临的耐药问题或脑转移问题。
 +
        </p>
 +
    </div>
  
−
=== 2. EGFR 抑制剂 ===
+
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
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主要用于治疗非小细胞[[肺癌]]（NSCLC）。
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
−
* '''一代'''：[[吉非替尼]] (Gefitinib)、[[厄洛替尼]] (Erlotinib)
+
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
* '''二代'''：[[阿法替尼]] (Afatinib)
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 15%;">代系</th>
−
* '''三代'''：[[奥希替尼]] (Osimertinib) —— 可克服T790M耐药突变。
+
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 25%;">代表药物</th>
 +
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">设计目标 / 特征</th>
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                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">主要耐药位点</th>
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            </tr>
 +
            <tr>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代</td>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[伊马替尼]]</strong> (CML)<br><strong>[[吉非替尼]]</strong> (EGFR)</td>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>概念验证</strong>。可逆结合。针对敏感突变疗效显著，但易产生耐药。</td>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">T315I (ABL)<br>T790M (EGFR)</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代</td>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[达沙替尼]]</strong><br><strong>[[阿法替尼]]</strong></td>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>更强效力</strong>。多靶点或不可逆结合 (ErbB 家族)。覆盖部分一代耐药位点。</td>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">T315I<br>T790M (依然无效)</td>
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            </tr>
 +
            <tr>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代</td>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[普纳替尼]]</strong><br><strong>[[奥希替尼]]</strong></td>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>克服守门员突变</strong>。针对 [[T790M]] (EGFR) 或 [[T315I]] (ABL) 设计。<strong>入脑能力强</strong>。</td>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">C797S (EGFR)<br>复合突变</td>
 +
            </tr>
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            <tr>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">四代/变构</td>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[阿西米尼]]</strong><br>BBT-176 (研)</td>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>全新机制</strong>。变构抑制或靶向 C797S。解决三代耐药。</td>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">未知 / 新型位点</td>
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            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
=== 3. VEGFR/多靶点抑制剂 ===
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">副作用谱：脱靶效应</h2>
−
主要用于抗血管生成，治疗[[肝细胞癌]]、肾癌等富血供肿瘤。此类药物通常同时抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等多个靶点。
+
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
* [[索拉非尼]] (Sorafenib)：肝癌的一线治疗金标准（2007-2017年）。
+
        虽然 TKI 比传统化疗（杀敌一千自损八百）副作用小，但由于体内激酶家族的同源性，TKI 仍会抑制正常组织的激酶（Off-target），产生特定毒性。
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* [[仑伐替尼]] (Lenvatinib)：在肝癌一线治疗中效果不劣于索拉非尼，且在客观缓解率上更优。
+
    </p>
−
* [[瑞戈非尼]] (Regorafenib)：肝癌的二线治疗药物。
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>皮疹与腹泻：</strong> 常见于 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong>，因为皮肤和肠道粘膜也高表达 EGFR。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高血压与蛋白尿：</strong> 常见于 <strong>[[抗血管生成TKI]]</strong>（如[[索拉非尼]]、[[安罗替尼]]），因抑制 VEGFR 影响血管内皮。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>心脏毒性/QT间期延长：</strong> 某些多靶点 TKI 可能影响 HER2 或心脏离子通道。</li>
 +
    </ul>
  
−
=== 4. HER2 抑制剂 ===
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
主要用于HER2阳性的[[乳腺癌]]。
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
−
* [[拉帕替尼]] (Lapatinib)
+
       
−
* [[吡咯替尼]] (Pyrotinib)
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. (2001).</strong> <em>Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2001;344(14):1031-1037.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[历史性时刻]：伊马替尼的 I 期临床结果，标志着癌症靶向治疗时代的正式开启，被《时代周刊》封面称为“魔法子弹”。</span>
 +
        </p>
  
−
=== 5. ALK 抑制剂 ===
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
用于ALK阳性的非小细胞肺癌。
+
            [2] <strong>Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. (2004).</strong> <em>Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2004;350(21):2129-2139.<br>
−
* [[克唑替尼]] (Crizotinib)
+
            <span style="color: #475569;">[精准医学开端]：发现了 EGFR 敏感突变是 TKI 疗效的预测因子，确立了“先检测后用药”的肺癌诊疗模式。</span>
−
* [[阿来替尼]] (Alectinib)
+
        </p>
  
−
== 不良反应 ==
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
虽然TKI比传统的化疗药物副作用小，但仍有特定的“脱靶”或“靶向”毒性：
+
            [3] <strong>Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. (2015).</strong> <em>AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2015;372(18):1689-1699.<br>
−
* '''皮肤反应'''：皮疹、痤疮样皮炎（常见于EGFR抑制剂）。
+
            <span style="color: #475569;">[三代药物]：确立了奥希替尼在 T790M 耐药突变患者中的疗效，推动了三代 TKI 成为主流。</span>
−
* '''胃肠道反应'''：腹泻、恶心、呕吐。
+
        </p>
−
* '''心血管毒性'''：[[高血压]]、QT间期延长、手足综合征（常见于抗血管生成的TKI，如仑伐替尼）。
+
    </div>
−
* '''肝脏毒性'''：转氨酶升高。
 
  
−
== 耐药性 ==
+
    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
−
大多数患者在使用TKI一段时间后会产生耐药性（Resistence）。主要机制包括：
+
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
−
* '''靶基因突变'''：例如EGFR的T790M突变，导致一代药物无法结合。
+
            TKI · 知识图谱
−
* '''旁路激活'''：癌细胞通过激活其他信号通路（如MET扩增）来绕过被抑制的通路。
+
        </div>
 +
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关靶点</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[BCR-ABL1]]</strong> (CML) • <strong>[[EGFR]]</strong> (NSCLC) • <strong>[[HER2]]</strong> (乳腺癌) • <strong>[[VEGFR]]</strong> (肝肾癌)</td>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键突变</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[T315I]] (耐药守门员) • [[T790M]] (EGFR耐药) • [[C797S]]</td>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药物命名</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">后缀 <strong>-tinib</strong> (替尼) • 如 Imatinib, Gefitinib</td>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">未来方向</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PROTAC]] (蛋白降解剂) • 第四代 TKI • 联合免疫治疗</td>
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== 参见 ==
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* [[靶向治疗]]
 
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* [[单克隆抗体]] (另一种靶向药形式)
 
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* [[肿瘤学]]
 
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* [[肝细胞癌]]
 
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== 参考文献 ==
 
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<references />
 
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[[Category:抗肿瘤药物]]
 
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[[Category:药物种类]]
 
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[[Category:酶抑制剂]]
 

2026年1月24日 (六) 01:40的最新版本

酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）是一类具有里程碑意义的分子靶向药物，被誉为抗癌战争中的“魔法子弹”。这类小分子化合物能够穿透细胞膜，特异性地阻断酪氨酸激酶（Tyrosine Kinases, TKs）的活性。激酶在细胞信号转导中充当“开关”角色，通过磷酸化底物蛋白传递生长、增殖和存活信号。在许多肿瘤中，特定的酪氨酸激酶（如 BCR-ABL1, EGFR, VEGFR）发生突变或过表达，导致信号持续激活。TKI 通过竞争性结合激酶的 ATP结合口袋，阻止磷酸基团的转移，从而切断致癌信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。自 2001 年首个 TKI 伊马替尼 获批以来，TKI 已发展至第四代，成为多种实体瘤和血液肿瘤的一线治疗标准。

TKIs
Tyrosine Kinase Inhibitors (点击展开)
靶向治疗基石
药物类别 小分子靶向药 (-tinib)
主要机制 ATP 竞争性抑制
变构抑制 (部分)
核心靶点 BCR-ABL1, EGFR
ALK, ROS1, VEGFR
代表药物 伊马替尼 (格列卫)
奥希替尼 (泰瑞沙)
给药途径 绝大多数为口服
常见耐药 激酶突变 (如 T790M)
旁路激活 (Bypass)
首个获批 2001年 (FDA)

作用机制：精密的分子手术刀

酪氨酸激酶（TK）的功能依赖于三磷酸腺苷（ATP）。当 ATP 进入激酶的活性口袋时，激酶将其末端磷酸基团转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，从而激活下游通路（如 PI3K/AKT, MAPK）。

  • ATP 竞争性抑制 (Type I/II)：
    绝大多数 TKI（如吉非替尼、舒尼替尼）在化学结构上模拟 ATP 的腺嘌呤环。它们能以更高的亲和力抢占激酶的 ATP 结合口袋，使激酶无法获得能量供体，从而处于“失活”状态。
  • 共价结合 (不可逆抑制)：
    第二、三代 TKI（如奥希替尼、伊布替尼）通常携带丙烯酰胺弹头，能与激酶口袋边缘的半胱氨酸（Cysteine）形成共价键。这种结合是永久性的，直至细胞合成新的蛋白，因此药效更持久，能克服部分耐药。
  • 变构抑制 (Type IV)：
    如 阿西米尼，不与 ATP 竞争，而是结合于激酶的非活性位点（如肉豆蔻酰口袋），通过改变酶的构象来将其“锁死”。

迭代演变：以 BCR-ABL 和 EGFR 为例

与耐药性的赛跑

TKI 的研发史就是一部与肿瘤耐药突变（Gatekeeper Mutations）的博弈史。每一代药物的问世都是为了解决上一代药物面临的耐药问题或脑转移问题。

代系 代表药物 设计目标 / 特征 主要耐药位点
第一代 伊马替尼 (CML)
吉非替尼 (EGFR)		 概念验证。可逆结合。针对敏感突变疗效显著，但易产生耐药。 T315I (ABL)
T790M (EGFR)
第二代 达沙替尼
阿法替尼		 更强效力。多靶点或不可逆结合 (ErbB 家族)。覆盖部分一代耐药位点。 T315I
T790M (依然无效)
第三代 普纳替尼
奥希替尼		 克服守门员突变。针对 T790M (EGFR) 或 T315I (ABL) 设计。入脑能力强。 C797S (EGFR)
复合突变
四代/变构 阿西米尼
BBT-176 (研)		 全新机制。变构抑制或靶向 C797S。解决三代耐药。 未知 / 新型位点

副作用谱：脱靶效应

虽然 TKI 比传统化疗（杀敌一千自损八百）副作用小，但由于体内激酶家族的同源性，TKI 仍会抑制正常组织的激酶（Off-target），产生特定毒性。

  • 皮疹与腹泻： 常见于 EGFR-TKI，因为皮肤和肠道粘膜也高表达 EGFR。
  • 高血压与蛋白尿： 常见于 抗血管生成TKI（如索拉非尼、安罗替尼），因抑制 VEGFR 影响血管内皮。
  • 心脏毒性/QT间期延长： 某些多靶点 TKI 可能影响 HER2 或心脏离子通道。
       学术参考文献与权威点评

[1] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1031-1037.
[历史性时刻]：伊马替尼的 I 期临床结果，标志着癌症靶向治疗时代的正式开启，被《时代周刊》封面称为“魔法子弹”。

[2] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine. 2004;350(21):2129-2139.
[精准医学开端]：发现了 EGFR 敏感突变是 TKI 疗效的预测因子，确立了“先检测后用药”的肺癌诊疗模式。

[3] Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. (2015). AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2015;372(18):1689-1699.
[三代药物]：确立了奥希替尼在 T790M 耐药突变患者中的疗效，推动了三代 TKI 成为主流。 

           TKI · 知识图谱
相关靶点 BCR-ABL1 (CML) • EGFR (NSCLC) • HER2 (乳腺癌) • VEGFR (肝肾癌)
关键突变 T315I (耐药守门员) • T790M (EGFR耐药) • C797S
药物命名 后缀 -tinib (替尼) • 如 Imatinib, Gefitinib
未来方向 PROTAC (蛋白降解剂) • 第四代 TKI • 联合免疫治疗
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