Vebreltinib
谷美替尼（Vebreltinib，商品名：海益坦）是一种强效、高选择性的口服MET激酶抑制剂。作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它主要通过竞争性结合MET蛋白的ATP结合口袋，阻断由肝细胞生长因子（HGF）诱导的信号传导。谷美替尼在临床上被批准用于治疗携带MET14外显子跳变（METex14 skipping）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。其出色的药代动力学特性、显著的颅内活性以及良好的安全性，使其成为MET改变驱动型肺癌精准治疗的重要手段。
分子机制：精准靶向MET异常信号
谷美替尼作为一种高选择性的TKI，主要通过干扰MET受体酪氨酸激酶的催化功能来抑制肿瘤生长：
- 竞争性结合：谷美替尼特异性地结合在MET激酶结构域的ATP口袋中。通过物理占据该位点，它防止了ATP的结合，从而阻止了激酶的自磷酸化。
- 阻断信号级联：受体失活直接切断了下游的RAS/MAPK、PI3K/AKT和STAT等关键信号通路。这些通路被认为是驱动细胞增殖、存活和侵袭的核心引擎。
- 攻克14外显子跳变：MET14外显子编码近膜结构域，含有介导c-Cbl结合并导致受体降解的序列。当发生跳变时，MET蛋白无法被正常降解，导致受体在细胞表面大量积累。谷美替尼能够有效抑制这种持续性的癌信号。
临床图谱：GLORY研究与核心获益
| 评价指标 | 研究队列人群 | 临床数据表现 |
|---|---|---|
| 客观缓解率(ORR) | 初治 METex14 突变患者 | 展现出极高的应答水平（部分研究报道超过60%）。 |
| 颅内ORR(iORR) | 伴有脑转移的患者亚组 | 证实了优异的血脑屏障穿透力，颅内病灶缩小显著。 |
| 缓解持续时间(DoR) | 全体入组患者 | 中位应答持久，反映了深度的表观调控和肿瘤抑制。 |
诊疗策略：精准分层与副作用管理
谷美替尼的临床应用需遵循高度精准化的流程，以确保疗效最大化：
- 基因检测前置：在使用前必须通过NGS（二代测序）或RT-PCR确认MET14外显子跳变状态。对于MET扩增的患者，临床研究亦显示出潜在的获益空间。
- 副作用监控：常见不良反应包括外周水肿、谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高。临床需定期监测肝功能及肾功能指标。
- 耐药路径探索：若发生进展，应考虑检测是否出现MET激酶域的二次突变（如D1228、Y1230）或其它旁路激活（如EGFR扩增）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lu S, et al. (2023). Vebreltinib (SCC-244) in patients with advanced NSCLC harboring MET exon 14 skipping mutations (GLORY): a multicenter, open-label, phase II study. The Lancet Respiratory Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：GLORY研究确立了谷美替尼在中国人群中的高效应答及良好的安全性特征。
[2] Zhang T, et al. (2022). Discovery and preclinical characterization of Vebreltinib, a potent and selective MET inhibitor. Molecular Cancer Therapeutics.
[核心价值]：解析了SCC-244的分子发现过程及其针对各种MET变异的抑制谱。