MET14外显子跳变

MET14外显子跳变（METexon14 skipping）是一种强力的致癌驱动变异，主要发生于非小细胞肺癌（NSCLC）中。该变异源于MET基因14外显子侧翼剪接位点的点突变或缺失，导致转录过程中14外显子被错误剔除。由于14外显子编码的近膜结构域包含E3泛素连接酶c-Cbl的结合位点（Y1003），该跳变会导致MET蛋白泛素化降解受阻，引起受体在细胞表面异常积聚并持续激活下游通路。作为精准医疗的重要靶点，MET14外显子跳变患者对新型MET-TKI展现出极高的临床应答率，彻底改变了此类肺癌亚型的治疗格局。

MET14外显子跳变

METexon14 skipping · 关键致癌驱动 · 点击展开

MET14外显子跳变分子机制模型

变异类型：剪接位点变异

受累基因	MET (7q31.2)
发生率(NSCLC)	约3%-4%
致病机制	降解受阻/持续信号
核心底物	c-Cbl结合位点丢失
检测技术	NGS (DNA/RNA)
推荐药物	赛沃替尼•卡马替尼•谷美替尼

分子机制：错误的剪接与消失的刹车

MET14外显子跳变并非单一的点突变，而是一类涉及剪接调控的异质性变异。其病理逻辑如下：

• 剪接位点失效：MET基因14外显子的受体位点（3'端）、供体位点（5'端）或近侧分支点发生突变。这导致剪接体无法识别该外显子，在成熟mRNA中将其跳过。
• 关键功能域丢失：14外显子编码了MET受体的近膜结构域。该区域包含Y1003残基，它是E3泛素连接酶c-Cbl的唯一结合锚点。
• “永生化”受体：失去c-Cbl结合能力后，MET受体在结合HGF配体后无法通过内吞及溶酶体降解。受体在细胞膜上半衰期显著延长，持续激活下游RAS/MAPK及PI3K/AKT信号。
• 强力致癌驱动：这种持续的信号过载诱导细胞发生恶性转化、增强侵袭性并抑制细胞凋亡。

临床病理特征矩阵

病理亚型	METex14 检出率	临床特征
肺腺癌	约3%-4%	多见于老年患者，与吸烟史无必然联系，常伴脑转移。
肺肉瘤样癌 (PSC)	高达20%-30%	极具侵袭性，对化疗高度不敏感，MET-TKI是关键生机。
其他实体瘤	极罕见 (<1%)	在胃癌、结直肠癌中偶见，其致癌驱动力尚在研究。

诊疗策略：从精准检测到靶向干预

MET14外显子跳变的管理已形成闭环，强调“诊疗一体化”：

• 检测技术优选： 推荐使用NGS。相较于DNA水平检测（易漏诊长片段缺失），RNA-seq可直接观察到跳变后的成熟转录本，是目前检测METex14的金标准。
• 一线靶向选择： 高选择性MET-TKI（Ib型抑制剂）如赛沃替尼、谷美替尼（海益坦）及卡马替尼。这些药物在GEOMETRY及GLORY等研究中展现了卓越的ORR及颅内控制力。
• 耐药管理： 获得性耐药机制包括二次突变（如D1228、Y1230）或旁路激活（如EGFR、HER3扩增）。2026年策略侧重于开发II型MET抑制剂或MET-ADC、MET-IO联合方案。
• 脑部管理： METex14患者极易发生中枢神经系统（CNS）进展，临床应优先选择血脑屏障穿透性强的TKI。

关键相关概念

• MET基因： 编码受体酪氨酸激酶，是HGF的唯一受体。
• c-Cbl： 负责将MET标记并导向降解途径的泛素连接酶。
• 赛沃替尼： 中国首个获批上市的MET高选择性抑制剂。
• MET扩增： 不同于跳变，扩增通过增加基因拷贝数来提升信号，常作为EGFR-TKI的耐药机制。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Frampton GM, et al. (2015). Activation of MET via exon 14 skipping alterations in lung cancer. Cancer Discovery.[Academic Review]
[权威点评]：该项基石研究确立了MET14外显子跳变作为肺癌独立致癌驱动因子的分子病理学基础。

[2] Wolf J, et al. (2020/2025 update). Capmatinib in MET Exon 14–Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine.
[核心价值]：GEOMETRY mono-1研究证实了高效MET抑制剂在此人群中的临床优越性。

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