瑞卡帕利
瑞卡帕利（Rucaparib，商品名：Rubraca/卢帕卡）是一种强效、口服小分子聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可靶向抑制 PARP1、PARP2 和 PARP3。作为精准肿瘤学中“合成致死”理论的里程碑药物，瑞卡帕利主要用于治疗携带 BRCA 突变 或同源重组修复缺陷（HRD）的晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌以及去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。通过阻断 DNA 单链损伤修复并诱导双链断裂，瑞卡帕利能显著延长铂类敏感复发患者的无进展生存期，是自身免疫修复缺陷肿瘤管理的关键生物制剂。
分子机制：双重路径诱导细胞死亡
瑞卡帕利通过协同两种核心药理作用，在 DNA 修复缺陷的肿瘤细胞中产生致死效应：
- 竞争性抑制催化活性： 瑞卡帕利结合在 PARP 酶的 NAD+ 结合位点，阻断 PAR 链 的合成，从而抑制碱基切除修复（BER）途径，使 DNA 单链断裂（SSB）无法及时修复。
- PARP 捕捉效应（PARP Trapping）： 药物能将 PARP 蛋白锁定在 DNA 损伤位点，形成的药物-酶-DNA 复合物比单纯的损伤更具毒性，会阻碍 DNA 复制叉的推进，进而导致双链断裂（DSB）。
- 合成致死： 在正常细胞中，DSB 可通过 同源重组修复（HRR）路径修复；但在携带 BRCA1/2 突变或 HRD 的肿瘤细胞中，由于 HRR 路径丧失，DSB 的积累最终导致细胞凋亡。
临床图谱：瑞卡帕利核心适应症矩阵
| 疾病类型 | 关键临床证据 (ARIEL/TRITON) | 临床应用地位 |
|---|---|---|
| 卵巢癌 (维持治疗) | ARIEL3 研究：显著延长铂类敏感复发患者的 PFS，无论是否存在 BRCA 突变。 | 铂类敏感复发患者二线及以上维持治疗的标准方案。 |
| 晚期卵巢癌 (后线治疗) | ARIEL2 研究：针对 BRCA 突变且接受过两线及以上化疗的患者。 | 用于已接受过多轮化疗且携带 BRCA 突变患者的单药治疗。 |
| 前列腺癌 (mCRPC) | TRITON2 研究：针对 BRCA 突变且经雄激素受体导向治疗无效的患者。 | 用于携带 BRCA 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌的精准治疗。 |
治疗策略：安全性监控与剂量优化
- 血液学毒性管理： 瑞卡帕利常导致 贫血、中性粒细胞减少及血小板减少。治疗前三个月需每周监测全血细胞计数。
- 肝酶与肌酐异常： 用药后常出现 ALT/AST 升高（通常为一过性）以及血清肌酐水平升高。后者主要由于药物抑制肾小管转运蛋白（MATE1/MATE2-K）所致，而非真实的肾功能损伤。
- 皮肤光敏性： 患者在治疗期间应注意防晒，避免阳光直射，部分患者可能出现光敏性皮疹。
- 基因检测必要性： 推荐在治疗前通过 NGS 检测评估 gBRCA 或 sBRCA 状态及 HRD 评分。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Coleman RL, et al. (2017). Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2017;390(10106):1949-1961.
[学术点评]：关键性 III 期研究。确立了瑞卡帕利在铂类敏感复发卵巢癌全人群维持治疗中的领先地位。
[2] Swisher EM, et al. (2017). Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2017;18(1):75-87.
[学术点评]：该研究率先提出并验证了利用“基因组损伤签名”来识别无 BRCA 突变但仍能从瑞卡帕利获益的 HRD 患者。
[3] Abida W, et al. (2020). Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration (TRITON2). Journal of Clinical Oncology. 2020;38(32):3763-3772.
[学术点评]：这一结果直接推动了美国 FDA 批准瑞卡帕利用于治疗携带 BRCA 突变的晚期前列腺癌。