T315I 突变
T315I 突变（T315I Mutation）是发生在 BCR-ABL1 融合基因激酶结构域第 315 位 苏氨酸（Threonine）被 异亮氨酸（Isoleucine）取代的点突变。该突变被称为 慢性髓系白血病（CML）领域的“守门人突变”（Gatekeeper Mutation），因为它能导致肿瘤对第一代（伊马替尼）及所有第二代（尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生广谱、强烈的 获得性耐药。T315I 突变 的出现曾是 CML 治疗的绝境，直到第三代 TKI（如 普纳替尼、奥雷巴替尼）的问世才得以攻克。
分子机制：空间位阻与氢键缺失
T315I 突变 通过改变激酶结构域的微环境，物理性地封锁了大多数 TKI 的进入通道：
- 空间位阻效应： 315 位点位于 ATP 结合口袋 的入口。异亮氨酸 的侧链体积显著大于 苏氨酸，形成的 空间位阻 直接阻碍了如 伊马替尼 等第一、二代抑制剂的结合。
- 关键氢键丢失： 原本 315 位的 苏氨酸 侧链含有一个 羟基，能与 TKI 分子形成关键的 氢键 相互作用。替换为非极性的 异亮氨酸 后，该相互作用消失，导致结合力急剧下降。
- 激酶活性保留： 尽管 TKI 无法结合，突变的 BCR-ABL1 依然能高效结合 ATP 并进行 底物磷酸化，持续激活下游 STAT5 等信号通路，驱动 白血病 进展。
临床矩阵：主流 TKI 对 T315I 的敏感性图谱
| 药物代别 | 代表药物 | 对 T315I 效力 (In Vitro) | 临床状态 |
|---|---|---|---|
| 第一代 | 伊马替尼 | 完全耐药 ($IC_{50} > 10,000 nM$) | 不可选用 |
| 第二代 | 尼洛替尼 / 达沙替尼 | 极度耐药 | 不可选用 |
| 第三代 | 奥雷巴替尼 / 普纳替尼 | 高度敏感 ($IC_{50} \approx 1 nM$) | 标准治疗 (Standard) |
| 变构抑制剂 | 阿斯米尼布 (Asciminib) | 有效 (针对 肉豆蔻酰口袋) | 联合或单药二线 |
治疗策略：全周期精准监测
- 及时的耐药筛查： 当患者在 伊马替尼 或二代药治疗期间出现 血液学进展 或未达到 早期分子学反应（EMR）时，应立即进行 BCR-ABL1 激酶域突变检测。二代测序（NGS）优于传统 Sanger 测序，可发现低丰度克隆。
- 三代药物切换： 确认为 T315I 阳性后，应迅速切换至 奥雷巴替尼（Nelertinib）或 普纳替尼（Ponatinib）。在中国，奥雷巴替尼 凭借其优异的 安全性 和药效已成为此类患者的首选。
- 风险分层与移植： 对于处于 加速期 或 急变期 且伴有 T315I 的患者，应在 TKI 诱导缓解后尽早考虑 异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kantarjian HM, et al. (2022). Olverembatinib (HQP1351) for the Treatment of CML with T315I Mutation. The Journal of Hematology & Oncology.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究详细展示了国产三代 TKI 在 T315I 患者中实现的高比例 细胞遗传学缓解。
[2] Gorbis N, et al. (2005). Molecular mechanisms of resistance to Imatinib in CML: focus on T315I. Blood.
[学术点评]：早期经典文献，首次在结构生物学层面揭示了 T315I 导致耐药的物理本质。