RAD51抑制剂

RAD51抑制剂是一类针对DNA损伤修复(DDR)路径的新型靶向药物，旨在阻断同源重组(HR)修复的核心步骤。该类药物通过干扰RAD51重组酶在单链DNA上的装载或抑制其核蛋白丝的形成，人为制造“化学性同源重组修复缺陷(HRD)”。在2026年的肿瘤精准治疗体系中，RAD51抑制剂被视为攻克PARP抑制剂耐药、特别是针对BRCA回复突变导致修复功能恢复的“终极方案”。目前，多款小分子抑制剂正处于临床I/II期阶段，展现出与化疗及免疫检查点抑制剂联合应用的广阔前景。

RAD51抑制剂

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Inhibition of RAD51 Nucleofilament

药理分类：DDR抑制剂

主要靶点	RAD51激酶域/结合面
代表化合物	CYT-0851•B02•RI-1
作用机制	诱导化学性HRD
临床适应症	复发性卵巢癌•TNBC
研发阶段	临床I/II期(2026)
主要公司	Cyteir•AstraZeneca

分子机制：多维度阻断同源重组

RAD51抑制剂通过精细干扰DNA双链断裂(DSB)后的修复过程，迫使细胞转向易错的修复路径，其核心机制包括：

• 干扰核蛋白丝组装： 抑制剂通过结合RAD51蛋白的聚合界面，阻止其在由BRCA2装载至单链DNA处形成连续的核蛋白丝，这是HR修复的限速步骤。
• 抑制链侵入与搜索： 部分小分子通过阻断RAD51的ATP酶活性，使其无法介导受损链侵入同源模版链，导致D-loop无法形成，修复宣告失败。
• 诱导“合成致死”扩展： 2026年的分子药理学模型显示，RAD51抑制剂能使原本HRP(修复完整)的肿瘤细胞转化为HRD表型，从而显著增敏PARP抑制剂或顺铂。

2026在研RAD51抑制剂临床图谱

化合物	2026临床阶段	核心应用场景
CYT-0851	II期(扩展研究)	针对PARPi耐药的晚期卵巢癌及非霍奇金淋巴瘤。
AZD-1215	I期(剂量爬坡)	联合奥拉帕利治疗HRP型乳腺癌。
B02衍生品	临床前/IND	探索其在小细胞肺癌脑转移中的入脑效率。

2026治疗策略：逆转耐药与增效路径

RAD51抑制剂在2026年的临床路径中主要作为“增效调节因子”：

• 针对PARPi耐药的逆转： 对于因BRCA回复突变或53BP1缺失导致HR功能恢复的肿瘤，加入RAD51抑制剂可重新封闭修复路径，恢复合成致死敏感性。
• 与ATR/CHK1抑制剂联用： 2026年前沿方案探索“全DDR打击”，通过同时抑制RAD51与ATR，最大化肿瘤细胞的复制压力。
• 功能性标志物筛选： 治疗策略高度依赖RAD51焦点检测。仅在DNA损伤后无法形成RAD51焦点的患者中，确认药物的靶向生化活性。

关键相关概念

• 化学性HRD： 通过药物手段人为诱导出的同源重组缺陷状态。
• BRCA回复突变： 导致PARPi获得性耐药的主要机制，也是RAD51i的头号目标。
• D-loop： 同源重组的关键中间体，RAD51i作用的失效指征。
• 合成致死： 该类药物设计的底层逻辑基础。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Lord CJ,et al.(2024/2026Update). Targeting RAD51 to overcome resistance to PARP inhibitors in clinical oncology. Nature Reviews Drug Discovery.[Academic Review]
[权威点评]：该综述确立了RAD51作为继PARP之后最具转化潜力的DDR靶点，为2026年的联合临床试验奠定了理论基石。

[2] Cyteir Therapeutics Clinical Group(2025). Phase I/II safety and efficacy results of CYT-0851 in advanced solid tumors. The Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：初步临床数据显示，RAD51抑制剂在经过多线化疗复发的患者中仍具有良好的耐受性及可控的血液学毒性。

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