Nilotinib
尼洛替尼（通用名：Nilotinib，商品名：达希纳 / Tasigna）是一种强效、高选择性的第二代 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它是 伊马替尼（Imatinib）的衍生物，通过优化分子结构使其对 BCR-ABL1 融合蛋白的结合亲和力提高了 30 倍。尼洛替尼主要用于治疗 费城染色体 阳性（Ph+）的 慢性髓系白血病（CML）慢性期或加速期患者，包括对一线伊马替尼耐药或不耐受的病例。作为临床管理的核心药物，尼洛替尼不仅在诱导 深度分子学反应（DMR）方面表现卓越，还为患者进入 无治疗缓解（TFR）提供了科学路径。
分子机制：ATP 位点的精准结合
尼洛替尼的药理活性源于其对 BCR-ABL 蛋白激酶结构域的竞争性抑制：
- 竞争性抑制：尼洛替尼通过结合 BCR-ABL 融合蛋白的 ATP 结合口袋，物理性地阻断了 ATP 的进入，从而阻止该激酶将磷酸基团转移至下游底物，切断了肿瘤细胞的增殖信号。
- 构象选择性：它主要结合激酶的 非活跃构象（Inactive Conformation），这种机制使其比伊马替尼更具选择性和更强的抑制力。
- 多靶点活性：除了 BCR-ABL，尼洛替尼还能抑制 c-KIT 和 PDGFR（血小板衍生生长因子受体），这与其在某些伴随病理状态下的疗效及副作用相关。
- 克服突变：尼洛替尼能够抑制多种对伊马替尼耐药的 BCR-ABL 激酶区突变（如 M244V、G250E、Q252H 等），但对 T315I 突变 无效。
临床图谱：尼洛替尼的治疗应用
| 临床场景 | 推荐方案/剂量 | 临床价值与目标 |
|---|---|---|
| 新诊断慢性期CML | 300 mg BID (每日两次) | 一线治疗，相比伊马替尼能更快达到 主要分子学反应 (MMR)。 |
| 伊马替尼耐药/不耐受 | 400 mg BID (每日两次) | 二线治疗标准方案，挽救性治疗以获得持久缓解。 |
| 无治疗缓解 (TFR) | 维持深度缓解后尝试停药 | 在获得持续 MR4.5 后，部分患者可实现安全停药。 |
治疗策略：安全性管理与副作用警示
- 心血管风险监测：尼洛替尼可能导致 QT 间期延长。治疗前及期间需监测心电图，电解质紊乱（低钾、低镁）必须在服药前纠正。
- 血管闭塞性事件：长期使用需警惕外周动脉闭塞、缺血性心脏病及卒中风险。存在高血压或糖尿病风险的患者需严密监控。
- 药物-食物相互作用：食物会显著增加尼洛替尼的生物利用度，从而增加毒性风险。患者必须 空腹服药（服药前 2 小时及服药后 1 小时禁食）。
- 生化指标异常：常见不良反应包括血清脂肪酶升高、高胆红素血症及血糖升高，需定期复查肝肾功能及血淀粉酶。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kantarjian HM, et al. (2010). Nilotinib versus imatinib for the treatment of newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd trial. The New England Journal of Medicine. 362:2260-2270.
[2] Hochhaus A, et al. (2016). Long-term outcomes of nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia: ENESTnd 5-year analysis. Leukemia. 30:1044-1054.
[3] NCCN Guidelines Version 1.2025. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical Practice Guidelines in Oncology. NCCN.