NKT细胞疗法
NKT细胞疗法（Natural Killer T Cell Therapy）系一种利用自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）执行抗肿瘤免疫的过继性生物治疗范式。NKT 细胞是一类兼具 T 淋巴细胞（表达 TCR）与 NK 细胞（表达 CD56/CD161）表面标志物的独特免疫细胞群。其核心特征在于识别由非多态性 **CD1d** 分子呈递的脂质或糖脂抗原，而非传统的 MHC 限制性肽抗原。作为免疫系统的“调节中枢”，NKT 细胞疗法在重塑肿瘤微环境及杀伤实体瘤方面展现出显著的极化效应与跨系统协同潜力。
生物学机制：从糖脂识别到级联激活
NKT 细胞（主要指 I 型不变型 NKT，iNKT）通过其半恒定（Semi-invariant）的 TCR 链，实现对 CD1d 分子呈递抗原的高效扫描：
- CD1d 限制性识别： 不同于识别 MHC 肽段的传统 T 细胞，NKT 识别的是由非多态性 CD1d 分子提呈的糖脂抗原。这意味着 NKT 疗法具有更强的“普适性”，受 HLA 异质性的干扰较小。
- 爆发式细胞因子分泌： 激活后的 NKT 细胞能迅速分泌大量 IFN-γ（Th1 型）及 IL-4（Th2 型），这种“免疫风暴”能募集并激活 NK细胞、DCs 及 CD8+ T 细胞，产生强效的瀑布式免疫应答。
- 直接细胞毒性： 通过穿孔素、颗粒酶及 FasL 路径，NKT 可直接诱导肿瘤细胞凋亡，特别是针对那些下调 MHC 分子的免疫逃逸细胞。
NKT、T 细胞与 NK 细胞疗法之效能对照
在精准辅助决策的逻辑框架下，NKT 细胞展现出兼顾特异性与广谱杀伤的混合优势：
| 特性维度 | 传统 CD8+ T细胞 | NK细胞疗法 | NKT 细胞疗法 |
|---|---|---|---|
| 抗原识别限制 | MHC-I 限制性 | 非 MHC 限制性 | CD1d 限制性 |
| 免疫系统角色 | 适应性免疫终末效应 | 先天免疫一线哨兵 | 先天-适应性桥梁 |
| 实体瘤浸润 | 易受间质重塑阻碍 | 依赖趋化因子引导 | 极强（具组织驻留潜力） |
临床前沿：CAR-NKT 的工程化突破
现阶段 NKT 疗法的研发已进化至工程化修饰阶段，旨在解决肿瘤微环境解析中发现的抑制性难题：
- CAR-NKT 技术： 结合了 CAR 的精准定位能力与 NKT 的广谱杀伤能力，且相对于 CAR-T，其发生 CRS（细胞因子风暴）及 GVHD 的风险更低，支持“通用型”开发。
- 逆转调节性T细胞 (Tregs)： NKT 细胞可极化微环境，抑制实体瘤内部抑制性骨髓细胞（MDSCs）的活性。
- 协同溶瘤病毒： 联合递送 $\alpha$-GalCer 或搭载特定配体的溶瘤病毒，可原位募集并引爆 NKT 的多重效应能级。
[Image showing CAR-NKT cells penetrating a solid tumor stroma and killing neuroblastoma cells]
参考文献
[1] Godfrey D I, et al. (2010/2021 更新). The biological functions of NKT cells. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：该领域纲领性综述，系统界定了 iNKT 在自身免疫、感染及肿瘤监测中的枢纽作用。
[2] Heczey A, et al. (2020). Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma. Nature Medicine.
[学术点评]：里程碑式临床研究，首次证实了 CAR-NKT 在儿童实体瘤（神经母细胞瘤）中优异的安全性与浸润杀伤能效。
[3] Van Kaer L, et al. (2013). NKT cells as targets for immunotherapy. Expert Opinion on Therapeutic Targets.
[学术点评]：深入探讨了利用脂质配体激活 NKT 细胞以调节全局免疫应答的转化医学策略。
[4] Bennstein S B, et al. (2020). Invariant Natural Killer T Cells as a Novel Platform for Chimeric Antigen Receptor (CAR) Therapy. Frontiers in Medicine.
[学术点评]：详述了 NKT 作为新型 CAR 交付平台的工程化优势，特别是其相比传统 T 细胞在异体回输中的潜力。