CAR-NKT
CAR-NKT（Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer T cells）是指经过基因工程改造表达 CAR 分子的iNKT细胞（恒定自然杀伤T细胞）。这种细胞兼具 T 细胞的强大杀伤力与记忆功能，以及 NK 细胞的快速反应特性。与传统CAR-T疗法相比，CAR-NKT 的最大突破在于其拥有“双重武器系统”：既能通过 CAR 识别肿瘤表面特定抗原，又能通过其保守的 TCR 识别肿瘤细胞或肿瘤微环境中抗原提呈细胞表达的CD1d分子，从而有效克服肿瘤异质性导致的免疫逃逸。此外，由于 iNKT 细胞不介导GvHD，它被视为开发通用型（Off-the-shelf）细胞药物的理想底盘。
双重靶向机制与微环境重塑
CAR-NKT 的抗肿瘤活性不仅仅是 CAR-T 的简单复制，它引入了针对肿瘤基质的独特杀伤机制：
- 直接杀伤 (Direct Killing)： 通过转导的 CAR 结构（如抗 GD2、CD19）直接识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，释放穿孔素和颗粒酶进行杀伤。
- 清除屏障 (Targeting TAMs)： 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常高表达 CD1d 分子并呈递脂质抗原。CAR-NKT 能通过内源性 TCR 识别并清除这些支持肿瘤生长的“帮凶”，从而逆转免疫抑制微环境。
- 天然归巢 (Tumor Homing)： NKT 细胞天然高表达 CXCR6 和 CCR5 等趋化因子受体，这使得 CAR-NKT 相比普通 T 细胞更容易浸润到实体瘤组织内部。
三大免疫细胞疗法特征对比
| 维度 | CAR-T (主流) | CAR-NK (现货) | CAR-NKT (新星) |
|---|---|---|---|
| 来源限制 | 多为自体 (异体有GvHD风险) | 异体通用 (无GvHD) | 异体通用 (无GvHD) |
| 体内持久性 | 强 (形成记忆T细胞) | 弱 (数周内消失) | 强 (兼具记忆表型) |
| 制备难点 | 细胞因子释放综合征 (CRS) | 转染效率低，扩增难 | 血液中丰度极低 (需扩增技术) |
| TME 调节 | 易被抑制 | 中等 | 强 (杀伤TAMs) |
临床转化挑战与策略
尽管 CAR-NKT 理论优势明显，但其临床应用面临的主要瓶颈是细胞来源稀缺。iNKT 细胞仅占外周血 T 细胞的 0.01%-1%。目前的解决策略主要包括：
- 体外特异性扩增： 使用糖脂抗原 alpha-GalCer 负载的 APC 进行刺激，可使 NKT 细胞纯度提升至 95% 以上。
- iPSC 重编程： 利用 iPSC（诱导多能干细胞）技术无限扩增 NKT 细胞，这是实现工业化“现货”制备的终极路径。
参考文献与学术点评
[1] Heczey A, et al. (2014). Invariant NKT cells with chimeric antigen receptor provide a novel platform for safe and effective cancer immunotherapy. Blood.
[学术点评]：该领域奠基性工作，首次系统证明了 CAR-NKT 在神经母细胞瘤模型中的强效抗瘤活性及安全性。
[2] Heczey A, et al. (2020). CAR-NKT cells in neuroblastoma patients: Phase 1 clinical trial results. Nature Medicine.
[学术点评]：CAR-NKT 疗法的重要临床里程碑，证实了 GD2-CAR NKT 细胞在人体内的扩增能力、肿瘤归巢能力及优异的安全性（无CRS）。
[3] Rotolo A, et al. (2018). Enhanced Anti-lymphoma Activity of CAR19-iNKT Cells Underpinned by Dual CD19 and CD1d Targeting. Cancer Cell.
[学术点评]：深入揭示了 CAR-NKT 的双重靶向机制，特别是证明了其对 CD1d+ 淋巴瘤细胞的额外杀伤优势。