NK细胞疗法
NK细胞疗法（Natural Killer Cell Therapy）系一种基于自然杀伤细胞（NK 细胞）的过继性免疫治疗范式。NK 细胞作为先天免疫系统的核心效应成分，具备非 MHC 限制性的广谱抗肿瘤活性，通过整合细胞表面抑制性与激活性受体的信号来识别并清除恶性转化细胞。在细胞治疗图谱中，NK 细胞疗法凭借其较低的移植物抗宿主病（GVHD）风险及“通用型”（Off-the-shelf）产品的开发潜力，成为继 CAR-T 之后最具临床转化前景的生物治疗方向。
生物学机制：双重信号的稳态平衡
NK 细胞的细胞毒性活性并不依赖抗原预先致敏，而是通过以下精密机制监控健康细胞与异常细胞的差异：
- 缺失自我识别（Missing-self）： 正常细胞表达的 MHC-I 分子与 NK 细胞表面的抑制性受体（如 KIR）结合，传递抑制信号。当肿瘤细胞发生 B2M 突变或 HLA杂合性丢失 导致 MHC-I 缺失时，抑制信号中断，NK 细胞随即被激活。
- 应激诱导识别： 肿瘤细胞表面高表达的应激配体（如 MICA/B）与 NK 细胞的激活受体（如 NKG2D）结合，触发级联激活反应。
- ADCC 效应： NK 细胞通过表面的低亲和力 IgG 受体（CD16）识别结合在靶细胞表面的抗体，通过抗体依赖性细胞毒性作用介导定向杀伤。
NK 疗法与 CAR-T 疗法之临床特性对照
在精准辅助决策的临床语境下，NK 细胞疗法展现出独特的安全边际与操作便利性：
| 特性维度 | CAR-T 疗法 | NK 细胞 / CAR-NK 疗法 |
|---|---|---|
| MHC 依赖性 | 高度依赖（易受 LOH 影响） | 非依赖（弥补提呈缺陷） |
| GVHD 风险 | 高（通常需自体回输） | 极低（支持异体回输） |
| 炎症风暴 (CRS) | 发生率高且剧烈 | 发生率显著降低且温和 |
应用范式与未来演进
现阶段 NK 细胞疗法的研发正从单纯的数量补充转向功能性增强的工程化阶段：
- CAR-NK 技术： 通过慢病毒等载体在 NK 细胞表面表达嵌合抗原受体，结合了 NK 的固有安全性和 CAR 的靶向特异性。
- iPSC 来源 NK： 利用诱导多能干细胞技术实现 NK 细胞的规模化、标准化生产，彻底解决供体来源受限问题。
- 肿瘤微环境解析与联用： 针对 TME 内的代谢重塑屏障，联合细胞因子（如 IL-15）或间质重塑药物，提升 NK 细胞在实体瘤内的浸润与持久性。
参考文献
[1] Liu E, et al. (2020). Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：该项临床研究证实了 CAR-NK 在治疗血液肿瘤中的高效性及安全性，特别是在不引发剧烈 CRS 方面的优势。
[2] Shimasaki N, et al. (2020). NK cells for cancer immunotherapy. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：权威综述，详尽解构了 NK 细胞的生物学特性、工程化策略及在全球范围内的临床转化景观。
[3] Björkström N K, et al. (2021). Natural killer cells in tissues and direct antitumor effector functions. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：深入探讨了组织驻留 NK 细胞在实体瘤局部的免疫监视机制及其受 TME 调控的分子细节。
[4] Cooper M A, et al. (2001/2021 更新). The biology of human natural killer-cell subsets. Trends in Immunology.
[学术点评]：经典文献，定义了 CD56dim 与 CD56bright 等亚群在细胞毒性与细胞因子分泌中的功能分工。