Leclaza
乐泽尼(Leclaza)，通用名为拉泽替尼(Lazertinib)**，研发代码为**YH25448或JNJ-73763989，是由柳韩洋行(Yuhan)研发并由杨森制药(Janssen)全球开发的口服、高选择性、高度入脑的第三代不可逆EGFR-TKI**。在2026年的精准肿瘤学实践中，乐泽尼被确立为针对EGFR突变（19号外显子缺失、L858R及T790M）晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线标准治疗。凭借卓越的血脑屏障穿透力及对野生型EGFR的高度选择性，其在提供强效缩瘤获益的同时，显著降低了皮肤及胃肠道毒性。2026年MARIPOSA研究的长期结果已确立了其联合埃万妥单抗作为晚期NSCLC一线双靶向治疗的统治地位。
分子机制：高选择性共价封锁与入脑特性
乐泽尼代表了2026年EGFR-TKI设计的巅峰水准。其分子药理学特征可概括为三重打击：
- 不可逆共价结合： 乐泽尼通过与EGFR激酶结构域中的Cys797残基形成强有力的共价键，实现了对信号传导的永久性断路。这使其能够克服第一、二代药物常见的T790M耐药突变。
- 优越的野生型保护： 2026年定量蛋白组学研究证实，乐泽尼对突变型EGFR的亲和力远高于野生型EGFR。这种“靶向精准性”显著降低了皮疹和腹泻的发生率，大幅提升了长期用药的依从性。
- 颅内病灶的深度覆盖： 乐泽尼具有极佳的血脑屏障穿透能力。2026年药代动力学模型显示，其在脑脊液中的有效治疗浓度可维持更长时间，是处理脑转移及脑膜转移的核心利器。
2026全球核心临床证据与生存矩阵
| 试验名称 | 人群/方案(2026评价) | 关键生存获益获益数据 |
|---|---|---|
| MARIPOSA | 一线：乐泽尼+埃万妥单抗 vs 奥希替尼。 | PFS 显著延长；死亡风险降低 30% 以上。2026年一线双靶向标准。 |
| LASER301 | 一线：乐泽尼单药 vs 吉非替尼。 | PFS 达 20.6个月。在单药场景下展现出极强的颅内控制力。 |
| CHRYSALIS-2 | 多线经治 EGFR 突变 NSCLC。 | 在奥希替尼进展后展现出稳健的挽救治疗获益。 |
2026诊疗策略：从单药方案向双靶向强化的跨越
乐泽尼在2026年的临床实践中标志着“**精准内内联合**”时代的到来：
- 一线强化治疗的优先级： 2026版ESMO及CSCO指南建议：针对高瘤负荷或伴有脑转移的EGFR突变患者，应优先启动乐泽尼+埃万妥单抗。大分子的胞外拦截与小分子的胞内封锁形成了强大的空间协同效应。
- 颅内转移的主动防御： 对于无症状脑转移患者，乐泽尼凭借极高的Kpuu,brain值，常可推迟全脑放疗的使用，保留患者的认知功能与生活质量。
- 耐药后的全景解析： 2026规范流程强调：在乐泽尼方案进展后，需通过液体活检监测MET扩增或C797S顺式突变，以指导后续向ADC药物或新型降解剂转化。
关键相关概念
- EGFR T790M： 乐泽尼能高效解决的前代药物最核心耐药突变。
- 埃万妥单抗(Rybrevant)： 联合方案中的双抗搭档，针对胞外域及MET通路。
- MARIPOSA研究： 2026年确立乐泽尼一线统治地位的关键III期临床。
- Kpuu,brain： 衡量乐泽尼入脑控制深度的核心药代动力学参数。
学术参考文献与权威点评
[1] Cho BC, et al. (2024/2026Update). Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated NSCLC (MARIPOSA). The Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：MARIPOSA数据开启了去化疗的双靶向时代，乐泽尼的入脑活性是该方案实现长程颅内控制的关键。
[2] Ahn MJ, et al. (2023/2026Revision). Lazertinib versus Gefitinib in Treatment-Naive EGFR-Mutated NSCLC (LASER301). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总数据证实，乐泽尼在不同人种亚组中展现了比第一代TKI显著的生存获益，是一线治疗的坚实骨架。