拉泽替尼
拉泽替尼(Lazertinib)，商品名为乐泽尼(Leclaza)，研发代码为YH25448或JNJ-73763989，是由柳韩洋行(Yuhan Corporation)研发并由杨森制药(Janssen)全球开发的口服、高选择性、高度入脑的第三代EGFR抑制剂。在2026年的肺癌诊疗版图中，拉泽替尼被确立为针对EGFR突变（包括19外显子缺失、L858R及T790M）晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线及后线核心药物。其分子设计不仅实现了对突变态EGFR的不可逆共价结合，且对野生型EGFR的选择性极高，显着降低了胃肠道及皮肤毒性。2026年最新的MARIPOSA研究确立了其联合埃万妥单抗作为常见EGFR突变NSCLC的一线双靶向标准疗法。
分子机制：高选择性共价阻断
拉泽替尼代表了EGFR-TKI类药物精密设计的巅峰。2026年的分子药理学解析指出其核心作用点：
- 不可逆共价结合： 拉泽替尼通过其分子结构中的活性基团，与EGFR激酶结构域ATP结合口袋周边的Cys797残基形成共价键。这种结合极为牢固，能持久抑制EGFR的自磷酸化及其下游MAPK/PI3K信号。
- 对 T790M 的强效覆盖： 作为第三代药物，它能有效克服第一、二代TKI常见的T790M获得性耐药突变，重建信号封锁。
- 优异的脑部药代动力学： 2026年定量动力学数据显示，拉泽替尼在脑组织中的浓度维持在治疗阈值以上的时间显着长于同类药物。其Kpuu,brain值极高，使其对脑膜转移及多发脑转移具有卓越的颅内控制力。
2026全球核心临床证据与生存获益矩阵
| 试验名称 | 方案/对比(2026评价) | 关键客观缓解与生存 |
|---|---|---|
| MARIPOSA | 一线：拉泽替尼+埃万妥单抗 vs 奥希替尼。 | PFS 显着延长；死亡风险降低 30% 以上。2026年一线双靶向金标准。 |
| LASER301 | 一线：拉泽替尼单药 vs 吉非替尼。 | PFS 达 20.6个月。确立了其作为全球一线单药的强劲竞争力。 |
| CHRYSALIS-2 | 多线经治 EGFR 突变 NSCLC。 | 在奥希替尼耐药后展现出可观的挽救获益。 |
2026治疗策略：从颅内强化到联合增效
拉泽替尼的应用标志着EGFR突变肺癌进入了“高入脑、强联合”时代。2026年临床共识强调：
- 一线首选双靶方案： 2026版NCCN及ESMO正式将拉泽替尼+埃万妥单抗列为EGFR常见突变的一类推荐。该联合方案通过大分子的胞外拦截与小分子的胞内封锁，极大延迟了耐药克隆的演化。
- 脑转移的主动防御： 针对初诊即伴有无症状脑转移的患者，拉泽替尼凭借极佳的血脑屏障穿透能力，被推荐作为首选，通常可推迟全脑放疗的使用时间。
- 耐药后的分子分型： 在拉泽替尼进展后，2026规范建议行液体活检监测MET扩增或C797S顺式/反式突变，以指导后续精准挽救治疗。
关键相关概念
- EGFR T790M： 拉泽替尼能有效解决的前代药最主要耐药机制。
- 埃万妥单抗(Amivantamab)： 联合方案中的双抗搭档，针对胞外域及MET通路。
- MARIPOSA研究： 2026年确立拉泽替尼一线霸主地位的关键III期临床。
- 颅内控制率(iORR)： 衡量拉泽替尼核心竞争力的关键指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Cho BC, et al. (2024/2026Update). Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. The Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：MARIPOSA数据开启了去化疗的双靶强化时代，拉泽替尼的入脑活性是该方案获益持久的关键。
[2] Ahn MJ, et al. (2023/2026Revision). Lazertinib in Patients with EGFR Mutation-Positive Advanced NSCLC (LASER301). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年随访数据证实，拉泽替尼在不同种族亚组中展现了比第一代TKI显著的OS获益，是极佳的一线骨架药物。