Ixazomib
伊沙佐米(Ixazomib)，商品名为恩莱诺(Ninlaro)**，研发代码为**MLN9708，是由武田制药(Takeda)开发的一种强效、口服、可逆的选择性第二代蛋白酶体抑制剂。作为全球首个获批用于临床的口服蛋白酶体抑制剂，伊沙佐米通过高度特异性结合 20S蛋白酶体 的 β5亚基，诱导肿瘤细胞发生内质网应激并启动凋亡程序。该药与来那度胺及地塞米松构成的“**IRd方案**”实现了 多发性骨髓瘤（MM）治疗的全口服化管理，显著降低了传统静脉给药带来的患者负担，是现代血液肿瘤管理中“便捷与高效平衡”的代表。
分子机制：蛋白酶体稳态阻断与细胞凋亡
伊沙佐米的药理优势在于其对恶性浆细胞中 蛋白稳态 的精准打击，其核心机理如下：
- 20S 蛋白酶体可逆性抑制： 伊沙佐米以高亲和力结合蛋白酶体核心颗粒 20S 的 β5亚基，该亚基主要负责类胰凝乳蛋白酶（Chymotrypsin-like）活性。由于骨髓瘤细胞代谢旺盛，这种抑制会导致大量变性蛋白蓄积，引发致命的 内质网应激 (ER Stress)。
- 抑制 NF-κB 通路： 蛋白酶体受抑阻断了 IκB 的降解，从而将 NF-κB 隔离在细胞质内。由于 NF-κB 是骨髓瘤存活的关键转录因子，此效应能显著下调抗凋亡基因并增加对化疗药物的敏感性。
- 解离动力学优化： 相比第一代药物硼替佐米，伊沙佐米具有更快的蛋白酶体解离速率，这有助于改善药物在实体组织中的分布，并显著降低了 周围神经病变 (PN) 的发生率。
核心临床研究与获益矩阵
| 研究名称 | 人群/方案 | 关键生存与缓解指标 |
|---|---|---|
| TOURMALINE-MM1 | 复发难治性骨髓瘤 (IRd vs Rd)。 | PFS 延长 35% (20.6 vs 14.7月)；显著改善深度缓解率。确立全口服方案标准。 |
| TOURMALINE-MM3 | ASCT 后的单药维持治疗。 | 进展风险降低 28%；显著延长维持期中位 PFS。确立口服维持治疗地位。 |
| TOURMALINE-MM2 | 不适合移植的初治 MM 人群。 | 证实了全口服三联方案在老年/衰弱患者中的良好耐受性。 |
诊疗策略：全口服模式与长期依从性管理
伊沙佐米在临床路径中被定义为“**慢病化管理核心药物**”：
- IRd 全口服方案的优选： 对于居住地偏远、往返医院困难或极度厌恶注射的患者，含伊沙佐米的三联方案是 CSCO 及 NCCN 指南推荐的重要选择。
- 维持治疗的优势： 相比来那度胺单药维持，伊沙佐米在 高危遗传学（如 t(4;14) 或 del(17p)）患者中具有更好的维持获益，且对肾功能影响较小。
- 胃肠道反应预处理： 给药期间的主要 AE 为 恶心/呕吐 及腹泻。临床管理建议在给药前一小时空腹服用，并视需要联合使用止吐药物。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Moreau P, et al. (2016). Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：TOURMALINE-MM1 研究奠定了伊沙佐米在复发难治性骨髓瘤中的基石地位，首次证明了全口服三联方案的优越性。
[2] Richardson PG, et al. (2020). Ixazomib maintenance after autologous stem-cell transplantation in multiple myeloma (TOURMALINE-MM3). The Lancet.[Academic Review]
[学术点评]：该研究确立了口服蛋白酶体抑制剂在维持治疗中的长期获益，为移植后管理提供了更具耐受性的新选择。