恩莱诺
恩莱诺(Ninlaro)，通用名为伊沙佐米(Ixazomib)**，研发代码为**MLN9708，是由武田制药(Takeda)研发的一种强效、口服、可逆的选择性第二代蛋白酶体抑制剂（PI）。作为全球首个获批用于临床的口服蛋白酶体抑制剂，恩莱诺通过特异性结合 20S蛋白酶体 的 β5亚基，诱导恶性浆细胞发生内质网应激及细胞凋亡。其与来那度胺、地塞米松联合构成的“**IRd方案**”实现了 多发性骨髓瘤（MM）治疗的全口服化管理，显著提升了患者的用药便捷性与依从性。
分子机制：蛋白酶体阻断与内质网应激诱导
恩莱诺作为一种可逆的选择性蛋白酶体抑制剂，其生化机制主要集中在对 泛素-蛋白酶体通路 的精准干预：
- β5 亚基选择性抑制： 伊沙佐米结合 20S 蛋白酶体复合物中的 PSMB5（β5亚基），阻断其类胰凝乳蛋白酶（Chymotrypsin-like）活性。这导致肿瘤细胞内错配蛋白大量积压。
- 启动内质网应激 (ER Stress)： 变性蛋白的蓄积激活了 未折叠蛋白反应（UPR），通过促凋亡蛋白（如 CHOP）的活化，诱导肿瘤细胞程序性死亡。
- 解离动力学优化： 相比第一代药物硼替佐米，伊沙佐米具有更快的蛋白酶体解离速率。这种药代动力学特征使其能够更均匀地分布在实体组织中，并显著降低了 周围神经病变 (PN) 的风险。
核心临床研究矩阵：TOURMALINE 系列
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键生存获益 (ORR/PFS) |
|---|---|---|
| TOURMALINE-MM1 | 复发难治性 MM (IRd vs Rd)。 | PFS 延长至 20.6 个月（对照组 14.7月）；疾病进展风险降低 26%。确立全口服方案标准。 |
| TOURMALINE-MM3 | ASCT 后的维持治疗。 | 显著延长中位 PFS；进展风险降低 28%。确立口服维持治疗的便捷性地位。 |
| TOURMALINE-MM4 | 不适合移植患者的维持治疗。 | 证实了在老年 MM 群体中良好的长期 耐受性 与疾病控制力。 |
诊疗策略：慢病化管理与血液毒性防控
- 全口服 IRd 方案： 对于无法频繁往返医院或极度耐受注射的患者，IRd（恩莱诺 + 来那度胺 + 地塞米松）是目前 NCCN 和 CSCO 优先推荐的无化疗、全口服组合。
- 肾功能导向给药： 伊沙佐米在肾损伤患者中展现出较好的安全性。对于中重度肾损或透析患者，初始剂量通常下调至 3mg，需动态监测血象。
- 胃肠道反应管理： 临床常见 腹泻、恶心。建议在给药前 1 小时或给药后 2 小时空腹服用，并根据严重程度合用止泻药或调整给药间歇。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Moreau P, et al. (2016). Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：TOURMALINE-MM1 证实了首个全口服三联方案的有效性，为 MM 治疗提供了极佳的依从性保障。
[2] Richardson PG, et al. (2020). Ixazomib maintenance after autologous stem-cell transplantation (TOURMALINE-MM3). The Lancet.[Academic Review]
[学术点评]：该研究确立了口服蛋白酶体抑制剂在巩固和维持治疗中的核心价值，特别是针对高危遗传学异常患者。