内质网应激
内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ERS）是指细胞在缺氧、氧化损伤、高糖、钙平衡紊乱等病理条件下，导致内质网处理蛋白质折叠的能力不堪重负，进而在内质网腔内积累大量未折叠或错误折叠蛋白质的一种亚细胞病理状态。为了恢复稳态，细胞会启动一种名为未折叠蛋白反应（UPR）的信号转导级联。这是一种典型的“双刃剑”机制：初期的 ERS 致力于恢复蛋白质稳态（适应性生存），但若应激过于强烈或持久，UPR 信号将通过 CHOP 通路诱导细胞凋亡（程序性死亡）。它是糖尿病、神经退行性疾病和癌症等多种重大疾病的共同病理基础。
三大信号通路 (The 3 Arms of UPR)
UPR 由内质网膜上的三个跨膜传感器蛋白启动。在静息状态下，它们被分子伴侣 BiP (GRP78) 结合并抑制；当未折叠蛋白积聚时，BiP 游离去结合错误蛋白，从而释放并激活这三个传感器。
| 传感器名称 | 激活机制与功能 | 主要效应 |
|---|---|---|
| 1. IRE1α (最古老、最保守) |
具有激酶和内切酶活性。它通过剪接 XBP1 mRNA，产生高活性的转录因子 XBP1s。 | 增强折叠能力： 上调分子伴侣和 ERAD 组件。 RIDD： 直接降解其他 mRNA 以减轻负载。 |
| 2. PERK | 磷酸化真核翻译起始因子 eIF2α，从而阻断全球蛋白质合成。但特异性允许 ATF4 翻译。 | 暂停合成 (止损)： 减少进入内质网的新蛋白。 促凋亡： 持续激活会诱导 CHOP。 |
| 3. ATF6 | 感应到应激后，转移到高尔基体，被蛋白酶（S1P/S2P）切割，释放其胞质活性片段。 | 转录调节： 进入细胞核，增加 BiP、PDI 和 XBP1 的表达。 |
生死时速：从适应到凋亡
阶段一：适应性 UPR (Adaptive)
目标： 恢复内质网稳态。
策略：
1. 少生产： PERK 磷酸化 eIF2α，按下蛋白质合成的“暂停键”。
2. 多帮忙： IRE1α 和 ATF6 上调分子伴侣（如 BiP/GRP78），帮助蛋白质折叠。
3. 勤打扫： 激活内质网相关降解途径（ERAD），将无法修复的蛋白运出并降解。
阶段二：致死性 UPR (Terminal)
触发条件： 如果应激过强或持续时间过长，无法恢复稳态。
机制：
PERK-ATF4 通路持续激活，诱导转录因子 CHOP (GADD153) 的大量表达。CHOP 抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2，并激活促凋亡蛋白（如 Bim），最终激活 Caspase-3，导致细胞自杀。这是机体为了防止受损细胞癌变或产生毒性而采取的“断臂求生”策略。
CHOP介导的凋亡开关
🧬 临床病理关联
- 2型糖尿病： 胰岛 β 细胞为了分泌大量胰岛素（也是一种蛋白），长期处于高负荷 ERS 状态，最终导致 β 细胞衰竭和死亡。
- 神经退行性疾病： 阿尔茨海默病中的 Aβ 斑块和帕金森病中的 α-Synuclein 聚集体都会阻塞 ERAD 通路，引发持续性 ERS，导致神经元死亡。
- 癌症： 肿瘤细胞利用轻度的、适应性的 ERS 来耐受缺氧和营养匮乏的恶劣环境。因此，抑制 IRE1α 或 PERK 已成为潜在的抗癌策略。
学术参考文献
[1] Hetz C. (2012). The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2012;13(2):89-102.
[权威综述]：系统阐述了 UPR 在细胞命运决定（生存 vs 死亡）中的核心机制，是该领域的必读文献。
[2] Walter P, Ron D. (2011). The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. Science. 2011;334(6059):1081-1086.
[机制经典]：由 UPR 领域的两位泰斗级人物撰写，详细解析了从酵母到哺乳动物的 UPR 进化保守性。
[3] Oakes SA, Papa FR. (2015). The role of endoplasmic reticulum stress in human pathology. Annual Review of Pathology. 2015;10:173-194.
[疾病关联]：重点讨论了 ERS 在糖尿病、癌症和炎症性疾病中的病理生理学作用。