奥普佐米
奥普佐米(Oprozomib)，研发代码为PR-047，是一种处于临床开发阶段的强效、口服生物利用度高的第二代蛋白酶体抑制剂。作为卡非佐米（Carfilzomib）的结构类似物，奥普佐米属于 三肽环氧酮 类化合物，能够特异性、不可逆地结合 20S 蛋白酶体。其设计的核心目标是保留卡非佐米对 $\beta5$ 亚基的高选择性与不可逆抑制作用，同时通过分子结构优化克服静脉给药的不便，为 多发性骨髓瘤（MM）和 华氏巨球蛋白血症（WM）患者提供更具便利性的“全口服”联合方案。
分子机制：不可逆抑制与口服生物利用度
奥普佐米的药理活性建立在对蛋白酶体功能的“精准打击”之上，其分子逻辑如下：
- 环氧酮类不可逆结合： 与硼替佐米的硼酸根可逆结合不同，奥普佐米的环氧酮基团与蛋白酶体 $\beta5$ 亚基（糜蛋白酶样活性）的 N-末端苏氨酸形成共价键。这种不可逆性保证了即使在口服药代动力学波动下，也能维持持久的酶抑制效应。
- 结构修饰与首过代谢： 通过对卡非佐米骨架进行末端修饰，奥普佐米增强了在胃肠道环境中的稳定性，并显著提高了肠道吸收率，使其能够跨越血流屏障进入体循环。
- 诱导细胞凋亡： 抑制蛋白酶体导致细胞内大量错配蛋白质聚集，激活 内质网应激（ER Stress），在对蛋白合成极度依赖的浆细胞（骨髓瘤细胞）中特异性诱导凋亡。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键数据与安全性发现 |
|---|---|---|
| NCT01416428 | RRMM (单药/联合方案)。 | 显示出临床抗肿瘤活性，但3/4级胃肠道反应（呕吐、腹泻）限制了剂量的进一步提升。 |
| NCT01163994 | 晚期实体瘤及血液肿瘤。 | 确定了口服耐受量，并观察到在 WM 患者中的初步有效性。 |
| OPZ001 | 联合来那度胺+地塞米松。 | 探索“全口服三联方案”的 PFS 获益，试图对抗静脉给药的 Kd 方案。 |
诊疗策略：口服便利性与毒性管控
奥普佐米的应用探索主要集中在如何平衡“便捷给药”与“消化道耐受性”：
- 口服替代趋势： 奥普佐米旨在填补静脉卡非佐米在维持治疗或偏远地区用药的空白。对于不耐受频繁往返医院的复发患者，口服三肽环氧酮是重要的开发方向。
- 精细化胃肠道管理： 临床研究中观察到较高的 GI 毒性。目前的策略包括采用 分级剂量递增 方案以及常规联合使用强效止吐药。
- 联合用药优化： 将奥普佐米与 IMiDs 或 CD38单抗 结合，通过不同给药频次的组合，寻求在 RRMM 中的最优有效剂量。
关键相关概念
- 卡非佐米 (Carfilzomib)： 奥普佐米的静脉版本，目前 RRMM 的标准治疗药物。
- 伊沙佐米 (Ixazomib)： 全球首个获批的口服蛋白酶体抑制剂，但属于可逆的硼酸类。
- 三肽环氧酮： 一种化学骨架，以其对蛋白酶体的高选择性和不可逆结合著称。
- $\beta5$ 亚基： 20S 蛋白酶体的主催化位点，决定了药物的抗肿瘤强度。
学术参考文献与权威点评
[1] Infante JR, et al. (2016). A phase 1b/2 study of oprozomib in patients with advanced solid tumors and hematologic malignancies. Investigational New Drugs.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确定了奥普佐米的口服药代动力学，并指出了其在剂量限制性毒性（主要是 GI 反应）方面的挑战。
[2] Zhou HJ, et al. (2009). Design and synthesis of PR-047, an orally bioavailable, irreversible proteasome inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry.
[学术点评]：本文详细介绍了奥普佐米的分子设计思路，展示了如何通过结构改造使环氧酮类药物具备口服活性。