ICP-248
ICP-248是由诺诚健华（InnoCare Pharma）自主研发的一种新型、高效且具有高度选择性的BCL-2抑制剂。作为促凋亡药物，它通过特异性结合并阻断B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）蛋白的活性，重新开启恶性B细胞的凋亡程序。在2026年的血液肿瘤临床布局中，ICP-248被定位为慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）及套细胞淋巴瘤（MCL）的核心治疗药物。临床证据显示，其在药代动力学特性及安全性（如肿瘤溶解综合征风险控制）上较一代抑制剂具有显著优化，常与BTK抑制剂（如奥布替尼）联合使用，旨在实现高比例的微小残留病（MRD）转阴。
分子机制：精准诱导肿瘤自毁
ICP-248的作用机制主要涉及内源性凋亡通路的重新激活：
- 阻断抗凋亡信号：在恶性B细胞中，BCL-2高度表达并结合促凋亡蛋白（如Bax和Bak），防止它们在线粒体膜上形成孔道。ICP-248作为BH3模拟物，能与BCL-2的BH3结合口袋高特异性结合，迫使促凋亡蛋白释放。
- 诱导线粒体穿孔：被释放的Bax/Bak迅速发生寡聚化，导致线粒体外膜通透性增加（MOMP），进而释放细胞色素c进入细胞质。
- 激活Caspase级联：细胞色素c激活Caspase-9和Caspase-3，最终引发不可逆的细胞降解和凋亡。
临床评价矩阵：关键研究与适应症
| 适应症 | 联用方案 | 临床价值特征 |
|---|---|---|
| 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) | ICP-248 + 奥布替尼 | 在复发/难治及一线治疗中展现极高且持久的 MRD 转阴率。 |
| 套细胞淋巴瘤 (MCL) | 单药或三联疗法 | 针对 $p53$ 突变等高危亚型，提供传统化疗外的有效替代方案。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | + 去甲基化药物 | 探索其在不耐受强化疗的老年患者中的诱导缓解潜力。 |
诊疗策略：基于MRD驱动的精准给药
ICP-248的临床应用代表了血液肿瘤治疗向“有限时长”和“按需治疗”的转变：
- 阶梯给药方案（Ramp-up）：为规避严重的肿瘤溶解综合征（TLS），临床推荐从低剂量开始阶梯式递增。2026年优化后的方案使门诊给药变得更加安全可行。
- 垂直打击协同：BTK抑制剂（如奥布替尼）主要将肿瘤细胞从组织动员至外周血，而ICP-248负责在循环中彻底清除这些细胞，这种“驱赶加歼灭”的策略极大地缩短了治疗时长。
- MRD导向停药：一旦患者在外周血及骨髓中达到深度 uMRD（检测不到的微小残留病），可考虑进入无药观察期，显著改善患者生存质量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] InnoCare Pharma. (2024/2025). Phase 1/2 Dose-Escalation Study of ICP-248 in Patients with Relapsed or Refractory B-cell Malignancies. ASH Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：ICP-248 展示了优异的口服生物利用度和对 BCL-2 极高的选择性，显著降低了脱靶毒性。
[2] NCCN Guidelines. (2026 update). B-cell Lymphomas: Integration of Next-Generation BCL-2 Inhibitors. NCCN.
[核心价值]：强调了二代 BCL-2 抑制剂在联合方案中提高 MRD 阴性率的关键角色。