Caspase-9
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Caspase-9 (Cysteinyl Aspartate Specific Proteinase-9) 是一种关键的启动型半胱天冬酶 (Initiator Caspase)，位于内源性凋亡途径（又称线粒体途径）的核心位置。作为细胞凋亡级联反应的始动者之一，它在正常状态下以无活性的酶原形式存在于胞质中。一旦线粒体释放细胞色素 c并诱导凋亡小体组装，Caspase-9 会被募集并活化，进而通过有限的蛋白水解作用激活下游的执行型 Caspase（如 Caspase-3），最终导致细胞不可逆的死亡。
活化机制：凋亡小体平台上的精准组装
Caspase-9 的活化并非通过单纯的蛋白水解切割，而是依赖于物理邻近诱导的二聚化：
- 募集信号： 当细胞受到应激释放细胞色素 c后，Apaf-1 与其结合并消耗 dATP 组装成轮状七聚体。此时，Apaf-1 中央的 CARD 结构域 暴露。
- 邻近诱导活化： 游离的 Pro-caspase-9 通过其自身的 CARD 结构域与凋亡小体结合。这种物理上的募集使得高浓度的 Caspase-9 单体发生二聚化，从而诱导活性中心的构象改变，获得催化活性。
- 自剪切与反馈： 活化后的 Caspase-9 可能会发生自剪切（在 Asp315 位点），这有助于其从凋亡小体解离或进一步增强其稳定性。
内源性通路的角色定位
| 阶段 | 关键分子 | 生理事件 |
|---|---|---|
| 启动前 | Bax / Bak | 线粒体外膜穿孔，释放细胞色素 c。 |
| 组装期 | Apaf-1 + Cyt c | 形成“死亡之轮”（凋亡小体），招募 Caspase-9。 |
| 执行期 | Caspase-9 → Caspase-3 | Caspase-9 切割并激活效应型 Caspase，开启蛋白降解。 |
临床与病理研究
- 肿瘤逃逸： 许多肿瘤细胞通过下调 Caspase-9 表达或上调其抑制因子 XIAP 来逃避化疗诱导的凋亡。
- 新型疗法： **iCaspase9 (诱导型 Caspase-9)** 技术被应用于过继免疫治疗（如 CAR-T）。通过在 T 细胞中植入一个可被外源小分子药物诱导活化的 Caspase-9 开关，可以在发生严重细胞因子风暴时迅速清除 T 细胞，作为一种“保险丝”机制。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Li P, et al. (1997). Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell. 91(4):479-89.
[学术点评]：揭示了内源性通路中 Caspase-9 被凋亡小体激活的经典模型。
[2] Rodriguez J, Lazebnik Y. (1999). Caspase-9 and APAF-1 form an active holoenzyme. Genes & Development. 13(24):3179-84.
[权威点评]：确立了 Caspase-9 与 Apaf-1 形成全酶复合物的生化概念。