鲁卡帕利
鲁卡帕利（Rucaparib），商品名为 Rubraca，是一种高效、口服的小分子 PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂。它能够强效抑制 PARP-1、PARP-2 和 PARP-3 酶，从而阻断 DNA 单链断裂 的修复。对于携带 BRCA1/2 基因突变或表现出 同源重组修复缺陷（HRD）特征的肿瘤细胞，鲁卡帕利 利用 合成致死 原理，诱发不可逆的 DNA 损伤并导致细胞凋亡。目前，该药物已被 FDA 及 EMA 批准用于 晚期卵巢癌 的一线维持治疗及铂敏感复发后的维持治疗，并获批用于携带 BRCA 突变的转移性去势抵抗性 前列腺癌（mCRPC）。
分子特性与药理机制
鲁卡帕利 的作用机制基于对肿瘤细胞 DNA 维护路径的靶向破坏，其核心药理学逻辑包括：
- 合成致死效应：在 BRCA1/2 缺陷的细胞中，同源重组（HR）修复通路受损。鲁卡帕利抑制 PARP 酶后，原本由 PARP 负责修复的 DNA 单链断裂 转化为双链断裂（DSB）。由于 BRCA 缺陷细胞无法通过 HR 修复 DSB，最终导致细胞由于基因组不稳定而死亡。
- PARP 陷阱效应（PARP Trapping）：鲁卡帕利能将 PARP-1 和 PARP-2 蛋白物理捕获并锁定在 DNA 损伤部位。这种“陷阱”形成的复合体不仅阻碍了 DNA 复制叉的推进，还比单纯的酶活性抑制具有更强的细胞毒性。
- 靶点谱广度：相比早期的 PARP 抑制剂，鲁卡帕利对 PARP-3 亦表现出明显的抑制作用，这可能在调控特定 DNA 损伤应答中发挥额外作用。
关键临床研究研究矩阵
| 研究代号 | 研究人群 | 关键客观发现 |
|---|---|---|
| ARIEL3 | 铂敏感复发性 卵巢癌 维持治疗。 | 中位 PFS 在 BRCA 突变组达到 16.6 个月，显著优于安慰剂。 |
| TRITON2 | 携带 BRCA 突变的转移性去势抵抗性 前列腺癌。 | 确认的客观缓解率 (ORR) 达 43.5%，推动了在男性肿瘤中的适应症拓展。 |
| ATHENA-MONO | 一线铂类应答后的卵巢癌维持治疗。 | 证实无论 HRD 状态如何，鲁卡帕利维持治疗均能带来临床获益。 |
| 安全性特征 | 主要为血液学毒性（贫血、血小板减少）及胃肠道反应，部分患者可出现可逆性的 转氨酶升高。 |
诊疗策略：基于基因组特征的精准管理
鲁卡帕利 的临床应用强调“分层诊疗”与“全过程管理”，其策略如下：
- 检测策略优化：临床推荐对晚期上皮性卵巢癌患者进行 gBRCA（胚系）及 sBRCA（体系）检测。此外，基于 LOH（杂合性缺失）的 HRD 评分是评估鲁卡帕利非 BRCA 突变获益人群的重要工具。
- 动态安全性监测：治疗初期需每周监测 血常规。对于出现 3 级以上贫血的患者，应采取暂停用药、剂量调整或输血支持，待血红蛋白恢复后可降档给药。
- 耐药机制应对：针对 PARP 抑制剂耐药，临床正探索 鲁卡帕利 联合 抗血管生成药物 或 免疫检查点抑制剂 的联合方案，以期克服 HR 恢复引起的继发性耐药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Coleman RL, et al. (2017). Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet.
[权威点评]：ARIEL3 研究确立了鲁卡帕利在铂敏感复发卵巢癌中的广泛获益地位，特别是在 LOH 高表达人群中的应用。
[2] Abida W, et al. (2020). Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了鲁卡帕利在前列腺癌领域的突破性数据，开启了前列腺癌精准治疗的新纪元。