间变性大细胞淋巴瘤
间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL）是一种起源于成熟 T 细胞的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。其病理特征为瘤细胞体积大、具有多形性肾形胞核（标志性细胞），且全群细胞强表达 CD30。根据间变性淋巴瘤激酶（ALK）的表达状态，ALCL 主要分为 ALK 阳性和 ALK 阴性两个亚型。ALK 阳性亚型多见于青少年，常涉及 $t(2;5)$ 易位形成的 NPM-ALK 融合基因，预后较好；而 ALK 阴性亚型则多发于中老年，预后相对较差。此外，乳腺假体相关（BIA-ALCL）是近年来受到广泛关注的独特临床亚型。随着 2026 年精准医疗的进展，针对 CD30 的 ADC 药物及新一代 ALK 抑制剂已显著改善了患者的长期生存率。
分子机制：从 NPM-ALK 融合到 JAK/STAT 激活
ALCL 的发生是由特定的分子事件驱动的，这些事件导致了下游生存信号的组成性开启。
- ALK 融合蛋白激活：
约 80% 的 ALK+ ALCL 患者存在 $t(2;5)(p23;q35)$。这使得 ALK 的激酶结构域与 NPM1（核磷蛋白）融合，通过 NPM1 的二聚化结构域导致 ALK 发生自动磷酸化。这激活了下游的 JAK3/STAT3 信号轴，强效驱动细胞增殖并抑制凋亡。 - CD30 信号转导：
所有 ALCL 亚型均强表达 CD30（TNFRSF8）。CD30 的激活通过招募 TRAF 蛋白启动 NF-κB 和 MAPK 通路，进一步促进了瘤细胞的侵袭性生长。 - 表观遗传与重排：
在 ALK- ALCL 中，约 30% 携带 DUSP22 重排，这部分患者预后相对较好；而携带 TP63 重排的患者则表现出极高的侵袭性。
临床图谱：亚型分类与预后对比
| 分型 | 流行病学/发病因素 | 典型表型与遗传学 | 中位生存期 |
|---|---|---|---|
| ALK+ ALCL | 儿童及年轻人高发 | ALK(+), NPM-ALK fusion | 5年 OS > 80% |
| ALK- ALCL | 中老年人高发 (40-65岁) | DUSP22 或 TP63 重排 | 5年 OS 约 40-50% |
| BIA-ALCL | 与粗糙面乳腺假体植入相关 | CD30(+), ALK(-), 局限性生长 | 极佳 (手术切除为主) |
治疗策略：ADC 时代下的新标准
- 一线金标准方案：BV-CHP
基于 ECHELON-2 研究，维布妥昔单抗 (Brentuximab Vedotin) 联合环磷酰胺、多柔比星和泼尼松已取代 CHOP 方案，成为 CD30+ 外周 T 细胞淋巴瘤（包括 ALCL）的首选一线治疗方案。 - ALK 抑制剂的应用：
对于复发/难治性 ALK+ 患者，克唑替尼 (Crizotinib) 和 阿来替尼 (Alectinib) 在临床试验中表现出极高的响应率。在 2026 年，这些药物已更多地被探索用于一线联合。 - 自体造血干细胞移植 (ASCT)：
对于 ALK 阴性或高危 ALK 阳性患者，在首次获得完全缓解 (CR) 后，2026 年 NCCN 指南仍建议进行 ASCT 巩固治疗。 - 细胞治疗新前沿：
针对 CD30 的 CAR-T治疗 在 R/R ALCL 患者中显示出初步疗效，是 SinoCellGene 等细胞技术公司重点研发的领域。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Horwitz S, et al. (2019). Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2019;393(10168):229-240.
[点评]：此研究奠定了 BV-CHP 方案在 ALCL 一线治疗中的核心地位，显著延长了 PFS 和 OS。
[2] Swerdlow SH, et al. (2016/2026 Update). The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood.
[点评]：定义了 ALK 状态作为分型的关键因素，并在此后 2026 版更新中完善了对 BIA-ALCL 的诊断标准。
[3] Brugières L, et al. (2021). Crizotinib in children and adults with relapsed or refractory ALK-positive ALCL. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(35):3971-3979.
[点评]：确立了 ALK 抑制剂在靶向驱动基因精准治疗中的卓越效力。