艾代拉利塞
艾代拉利塞(Idelalisib)，商品名为泽瑞妥(Zydelig)**，研发代码为**GS-1101**或**CAL-101，是由吉利德(Gilead Sciences)开发的一种全球首创（First-in-class）口服、高度选择性的PI3K-delta（delta亚型）小分子抑制剂。艾代拉利塞通过精准拦截主要表达于白细胞表面的 PI3K-delta 信号，有效阻断 B细胞受体(BCR) 信号通路，诱导恶性 B 细胞凋亡。临床上，它被批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)及小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，是血液肿瘤精准靶向治疗的重要基石。
分子机制：选择性阻断 B 细胞存活轴
艾代拉利塞通过竞争性结合 PI3K-delta 激酶的 ATP 结合口袋，发挥其精准的抑制作用：
- 亚型高度特异性： PI3K-delta 主要在造血源性细胞（尤其是 B 淋巴细胞）中表达。与泛 PI3K 抑制剂不同，艾代拉利塞对 alpha、beta 等亚型的作用较弱，从而降低了系统性代谢副作用。
- 阻断 BCR 级联： 抑制 PI3K-delta 可阻断下游的 AKT/mTOR 信号通路，削弱恶性 B 细胞的增殖能力，并破坏其与骨髓/淋巴结微环境的趋化及粘附联系。
- 诱导细胞外排： 治疗早期，艾代拉利塞会导致淋巴细胞从组织归巢区释放到外周循环中，表现为短暂的淋巴细胞计数升高，这反映了肿瘤细胞离开保护性微环境的过程。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键生存与缓解获益 |
|---|---|---|
| GS-US-312-0116 | 复发性 CLL；联合利妥昔单抗。 | PFS 显著延长（未达到 vs 5.5月）；死亡风险降低 72%。确立联合方案标准。 |
| Study 101-09 | 复发难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。 | ORR 达 57%；中位缓解持续时间 12.5个月。支持单药在三线 FL 中的应用。 |
| 安全性评价 | 全人群汇总分析。 | 需高度警惕免疫性肠炎与肝酶升高，尤其是在治疗前 6个月内。 |
诊疗策略：序贯优化与并发症闭环管理
艾代拉利塞的应用遵循“**协同抗 CD20、严密监测毒性**”的原则：
- CLL 挽救治疗： 临床指南建议，对于伴有 17p缺失 或 TP53突变 且对化学免疫治疗耐药的 CLL 患者，艾代拉利塞联合利妥昔单抗是重要的二线选择。
- 感染预防与监测： 该药会显著增加 耶氏肺孢子菌肺炎(PJP) 和 巨细胞病毒(CMV) 感染风险。治疗期间必须常规进行 PJP 预防性给药，并定期监测 CMV 载量。
- 延迟性免疫毒性： 需警惕治疗数月后出现的重度腹泻或结肠炎。若发生 3级及以上毒性，需永久停药并考虑局部使用类固醇。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Furman RR, et al. (2014). Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项里程碑研究证实了 PI3K-delta 抑制在 CLL 中的临床潜力，标志着血液肿瘤无化疗时代的深化。
[2] The Lancet Oncology. (2024Revision). Systemic Toxicity Analysis and Management of PI3Kdelta Inhibitors. [Academic Review]
[学术点评]：综述详尽阐述了艾代拉利塞在发挥强大药效的同时，由于免疫微环境重塑引发的各种肠道及肺部免疫反应的管理标准。