肿瘤突变负荷 (TMB)
肿瘤突变负荷 (Tumor Mutational Burden, TMB) 是指肿瘤细胞基因组中，平均每百万碱基（Mb）中包含的非同义突变数量（Mutations/Mb）。作为现代肿瘤免疫治疗中的核心 生物标志物，TMB 能够间接反映肿瘤产生 新抗原 (Neoantigen) 的潜力。通常情况下，TMB 水平越高，肿瘤被免疫系统识别并产生强效 抗肿瘤免疫 应答的可能性就越大，因此高 TMB（TMB-H）的患者往往对 免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 单抗）表现出更好的临床疗效。
生物学逻辑：从突变到免疫应答
TMB 能够作为免疫治疗预后指标，其核心在于其体现了肿瘤与宿主免疫系统之间的“博弈空间”：
- 新抗原的来源： 每一个非同义突变都有可能改变蛋白质序列。当这些变异蛋白经过 专业 APC 加工并呈递在 MHC 分子 上时，就形成了 T 细胞眼中的“异己”——新抗原。
- 广谱识别几率： TMB 越高，意味着肿瘤产生的 新抗原 库越庞大。这增加了特异性 CD8+ T 细胞 识别肿瘤并浸润至 肿瘤微环境 (TME) 的概率。
- 打破抑制： 虽然高 TMB 肿瘤倾向于表达更多的 PD-L1 来逃避攻击，但一旦使用 免疫检查点抑制剂 解除这种刹车，庞大的 T 细胞军团即可被激活，实现肿瘤清除。
TMB 在不同癌种中的异质性
| TMB 水平分档 | 典型癌种 | 致突变诱因 |
|---|---|---|
| 极高 TMB (TMB-VH) | 黑色素瘤、肺癌、膀胱癌。 | 紫外线、吸烟、化学诱导。 |
| 高 TMB (关联 MMR) | 结直肠癌 (MSI-H 型)、子宫内膜癌。 | DNA 错配修复缺陷 (dMMR)。 |
| 低 TMB (TMB-L) | 前列腺癌、儿童肿瘤。 | 基因组相对稳定，免疫原性弱。 |
权威参考文献与专家点评
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Goodman, A. M., et al. (2017). Tumor mutational burden as an independent predictor of response to immunotherapy in diverse cancers. Molecular Cancer Therapeutics, 16(11), 2598-2608.
[专家点评]：该研究确立了 TMB 作为跨癌种免疫治疗应答预测因子的临床地位。
[2] Chalmers, Z. R., et al. (2017). Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Medicine, 9(1), 34.
[专家点评]：展示了大规模基因组测序在定义不同癌种 TMB 基准分布中的核心作用。
[3] FDA Guidance (2020). Pembrolizumab for TMB-high (≥10 mutations/megabase) solid tumors.
[专家点评]：标志性的监管决策，使得 TMB-H 成为首个跨癌种的、基于 NGS 检测的伴随诊断指标。
关键相关概念
- 微卫星不稳定 (MSI)： 常与高 TMB 伴随出现，是判断免疫治疗获益的另一重要维度。
- 新抗原 (Neoantigen)： TMB 预测效应的真实生物学执行者。
- bTMB (Blood TMB)： 利用 液体活检 技术，从外周血中测算的 TMB，具有无创、动态的优势。