肿瘤微环境 (TME)
肿瘤微环境（TME, Tumor Microenvironment）是指肿瘤细胞存在及其赖以生存的复杂生态系统，包括周围的免疫细胞、成纤维细胞、血管、细胞外基质（ECM）以及各种细胞因子和代谢产物。TME 不仅是肿瘤生长的“背景板”，更是通过其独特的 物理化学特征（如缺氧、酸中毒）和 免疫抑制网络 积极诱导肿瘤细胞的恶性演进、上皮间质转化（EMT）及耐药性产生。在 肿瘤免疫学 中，TME 被视为阻碍 CAR-T 等细胞疗法发挥作用的“最后堡垒”，重塑 TME 已成为实现实体瘤治疗突破的核心方向。
细胞构成：肿瘤间质的异质性网络
TME 内的非肿瘤细胞通过与肿瘤细胞的动态交互，将正常的稳态环境重塑为支持癌症进展的病理微环境：
| 细胞类型 | 主要生化功能 | 临床病理意义 |
|---|---|---|
| CAF (成纤维细胞) | 分泌胶原及 FAP，构建高密度 ECM 屏障。 | 增加 间质压力，阻碍药物和 T 细胞浸润。 |
| TAM (巨噬细胞) | 向 M2 型极化，分泌 VEGF 和 TGF-beta。 | 促进病理性血管生成和免疫抑制。 |
| MDSC (髓系抑制细胞) | 消耗精氨酸，释放活性氧 (ROS)。 | 导致 T 细胞竭耗 和代谢性失活。 |
| Treg (调节 T 细胞) | 竞争性消耗 IL-2，表达 CTLA-4。 | 维持免疫耐受，掩护肿瘤逃避免疫监控。 |
理化生化：TME 的极端生存挑战
由于肿瘤细胞剧烈的 Warburg 效应（有氧糖酵解）和扭曲的血管供应，TME 呈现出极端的物理化学特征：
- 缺氧 (Hypoxia)： 激活 HIF-1-alpha 信号通路，促进糖酵解并上调 PD-L1 表达，进一步压制 T 细胞功能。
- 酸中毒 (Acidosis)： 积累的大量乳酸导致胞外 pH 下调，这不仅抑制 NK 细胞 活性，还诱导 Foxp3 稳定性增强以扩增 Treg。
- 营养竞争： 肿瘤细胞通过过度表达 GLUT1 抢夺葡萄糖，使进入 TME 的效应细胞进入“代谢性饥饿”状态。
转化前沿：将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”
[Image showing the strategy to convert cold tumors to hot tumors by modulating the TME]
作为 首席科学家，攻克实体瘤的关键在于对 TME 的主动干预：
- 血管正常化： 利用低剂量 VEGF 抑制剂 重塑肿瘤血管，降低间质压，提升 过继性细胞治疗 的渗透效率。
- 代谢干预： 使用 乳酸脱氢酶 (LDH) 抑制剂或中和酸性微环境，解除对效应细胞的代谢封锁。
- 基质降解： 靶向 CAF 或使用透明质酸酶降解 ECM，打破 T 细胞进入肿瘤核心的“物理围墙”。
- 自分泌强化 (Armored CAR)： 构建能自分泌 IL-12 或 IFN-alpha 的 CAR-T 细胞，原位激活 DC 细胞 并重塑免疫抑制环境。
学术参考文献与权威点评
[1] Hanahan D, Weinberg RA. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell.
[学术点评]：肿瘤学界的圣经级综述，正式确立了肿瘤间质作为癌症发生发展核心参与者的地位。
[2] Gajewski TF, et al. (2013). Innate immune sensing of cancer: the cGAS-STING pathway and type I IFN. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：揭示了 TME 中 I 型干扰素信号如何决定肿瘤的免疫原性（热 vs 冷）。
[3] Anderson KG, et al. (2017). Overcoming barriers to the cellular immunotherapy of solid tumors. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：系统论述了 TME 的多重屏障，为工程化细胞治疗的设计提供了重要的生化路线图。