瑞舒法利
鲁卡帕利（Rucaparib），在部分临床文献中曾译为 瑞舒法利，商品名为 Rubraca，是一种高效、口服的小分子 PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂。它通过靶向抑制 PARP-1、PARP-2 和 PARP-3 酶，阻断 DNA 单链断裂 的修复。对于携带 BRCA1/2 基因突变或 同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤细胞，鲁卡帕利利用 合成致死 原理诱导双链断裂并导致细胞死亡。目前，该药物已被 FDA 与 EMA 批准用于 晚期卵巢癌 的维持治疗以及携带特定基因突变的 前列腺癌。
药理机制：双重打击与合成致死
鲁卡帕利 通过对 DNA 修复系统的双重干预实现抗肿瘤活性：
- 酶活性抑制：鲁卡帕利竞争性结合 PARP 酶的催化位点，阻止 PARP 将 ADP-核糖单元 转移到靶蛋白上，从而中断单链断裂（SSB）的修复。
- PARP 陷阱效应（PARP Trapping）：药物能够将 PARP-1 和 PARP-2 蛋白“锁死”在 DNA 损伤位点上。这种形成的稳定复合物会阻碍 复制叉 的推进，导致 DNA 复制压力及双链断裂（DSB）。
- 合成致死：在正常细胞中，DSB 可通过 同源重组（HR）途径修复。但在 BRCA1/2 缺陷的肿瘤细胞中，HR 通路失能，鲁卡帕利导致的 DNA 损伤无法修复，最终引发肿瘤细胞 凋亡。
临床研究：ARIEL 系列关键试验
| 研究项目 | 目标人群 | 关键数据结论 |
|---|---|---|
| ARIEL2 | 复发性 铂敏感卵巢癌。 | 定义了基于 基因组杂合性缺失 (LOH) 的 HRD 评分系统。 |
| ARIEL3 | 铂敏感 复发性卵巢癌维持治疗。 | 中位 PFS 显著延长（10.8 个月 vs 5.4 个月），尤其在 BRCA 突变组获益最大。 |
| TRITON2 | 携带 BRCA 突变的 mCRPC (前列腺癌)。 | 客观缓解率 (ORR) 达 43.5%，推动了该药在男性肿瘤中的应用。 |
诊疗策略：精准分层与安全性管理
鲁卡帕利 的应用标志着妇科肿瘤进入了基于基因特征的维持治疗时代：
- 基因检测前置：推荐对所有上皮性卵巢癌患者进行 gBRCA（胚系）或 sBRCA（体系）检测，以及 LOH 状态评估，以确定最佳用药窗口。
- 血液学监测：鲁卡帕利常见的骨髓抑制毒性包括 贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，临床治疗期间需每周监测血常规，必要时进行剂量下调。
- 肝功能观察：该药可能引起可逆性的 ALT/AST 升高，通常发生在治疗的前几周，需注意与病理性的肝损伤进行鉴别。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Coleman RL, et al. (2017). Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebob-controlled, phase 3 trial. The Lancet.
[权威点评]：该研究确立了鲁卡帕利在铂敏感复发卵巢癌全人群（无论 BRCA 状态）中的维持治疗价值。
[2] Swisher EM, et al. (2017). Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2): a multicentre, open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：首次系统论证了基因组 LOH 分析作为 PARP 抑制剂疗效预测工具的可行性。