激酶融合
激酶融合 (Kinase Fusion) 是一种由于染色体易位、倒位或缺失导致的基因组结构变异，致使激酶基因（通常是保留激酶结构域的 3' 端）与另一个伴侣基因（通常是 5' 端）发生融合。这种融合通常会移除激酶原本的自抑制结构域，并通过伴侣基因介导的二聚化，导致激酶在无配体结合的情况下发生组成性激活。激酶融合是多种恶性肿瘤的强力驱动因素，包括 ALK、ROS1、RET 及 NTRK 等。针对此类变异的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗效果显著，常被称为“钻石突变”。
分子机制：失控的信号发生器
激酶融合导致肿瘤发生的机制高度一致，主要包含以下三个核心要素：
- 启动子置换 (Promoter Swapping)： 激酶基因的 3' 端（编码激酶结构域）连接到了一个高表达伴侣基因的启动子下游，导致激酶蛋白在肿瘤细胞中异常高表达。
- 自抑制丢失 (Loss of Auto-inhibition)： 正常的受体酪氨酸激酶（RTK）在未结合配体时，通过胞外域或近膜域维持非活性构象。融合通常会切除这些负调控区域，使激酶处于“裸露”状态。
- 强制二聚化 (Constitutive Dimerization)： 5' 端的伴侣基因（如 EML4, KIF5B, ETV6）通常含有卷曲螺旋 (Coiled-coil) 或其他二聚化模体。这迫使融合蛋白在没有配体的情况下发生二聚化和交叉磷酸化，从而持续激活下游 MAPK、PI3K 和 JAK/STAT 通路。
核心融合靶点与药物矩阵
| 融合基因 (3'端) | 常见伴侣 (5'端) | 当前标准治疗 (SOC) |
|---|---|---|
| ALK | EML4 (NSCLC) | 阿来替尼 (一线), 洛拉替尼 (三代) |
| ROS1 | CD74, EZR, SDC4 | 瑞波替尼 (Repotrectinib), Taletrectinib |
| RET | KIF5B (NSCLC), CCDC6 (甲状腺) | 塞尔帕替尼 (Selpercatinib), 普拉替尼 |
| NTRK | ETV6, LMNA (泛癌种) | 拉罗替尼 (Larotrectinib), 恩曲替尼 |
| FGFR2 | BICC1 (胆管癌) | 佩米替尼 (Pemigatinib), 福替尼 |
诊断与治疗挑战
- 检测方法的选择：
- DNA-NGS： 常规手段，但对于内含子极长（如 NTRK2/3）的基因容易出现漏检。
- RNA-NGS： 检测融合转录本，是诊断激酶融合的金标准，能发现 DNA 层面难以覆盖的剪接变异。
- IHC： 仅作为 ALK/ROS1 的初筛工具，对 NTRK 假阳性率较高。
- 耐药机制： 长期 TKI 治疗必然导致耐药。主要机制包括：
- 溶剂前沿突变 (Solvent Front Mutations)： 如 ALK G1202R, ROS1 G2032R，阻碍药物结合。需要下一代大环分子药物（如 Lorlatinib, Repotrectinib）克服。
- 旁路激活： 如 MET 扩增、KRAS 突变等。
关键相关概念
染色体易位 • 不限癌种疗法 (Tissue-Agnostic) • RNA-seq • 看门人突变 • 溶剂前沿区
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Shaw AT, et al. (2013). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine. 371(21):1963-1971.
[经典文献]：确立了 ROS1 融合作为肺癌独立治疗靶点的地位，并验证了激酶抑制剂的高效性。
[2] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. The New England Journal of Medicine. 378(8):731-739.
[里程碑]：开启了“不限癌种”治疗时代，证明了只要有 NTRK 融合，无论何种肿瘤，TKI 均能产生深度缓解。
[3] Stransky N, Cerami E, Schalm S, et al. (2014). The landscape of kinase fusions in cancer. Nature Communications. 5:4846.
[全景综述]：通过大规模基因组学分析，系统描绘了人类癌症中激酶融合的分布图谱和伴侣基因特征。