格拉斯替尼
格拉斯替尼（Glasdegib，商品名：达利莫/Daurismo）是一种首创的口服小分子Hedgehog通路抑制剂。它通过特异性结合并抑制平滑受体（SMO），从而阻断Hedgehog信号传导。该药物主要用于联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗新诊断的、因高龄或合并症而不适合接受强效诱导化疗的75岁及以上急性髓系白血病（AML）成年患者。格拉斯替尼通过靶向白血病干细胞（LSC）的自我更新机制，为高风险血癌患者提供了一种全新的靶向治疗方案。
分子机制：阻断白血病干细胞的自我更新
格拉斯替尼的作用机制聚焦于胚胎发育的关键通路——Hedgehog通路（Hh）。在急性髓系白血病中，该通路的异常激活与肿瘤的进展及耐药性密切相关：
- SMO受体结合：格拉斯替尼通过高度亲和力结合跨膜蛋白SMO。在正常情况下，SMO将Hedgehog信号从细胞膜传递至细胞浆。
- 抑制GLI活化：通过封锁SMO，药物阻止了GLI转录因子（GLI1、GLI2、GLI3）的活化及其向细胞核内的易位。
- 打击白血病干细胞：Hedgehog通路对白血病干细胞（LSC）的维持和扩增至关重要。格拉斯替尼通过切断这一信号，降低了LSC的生存能力，从而减少了由干细胞引起的复发。
- 增效协同：与阿糖胞苷联用时，格拉斯替尼能够使静息期的白血病细胞进入细胞周期，从而增强化疗药物的杀伤效果。
核心临床研究与生存获益
| 研究项目 | 试验方案 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| BRIGHT AML 1003 | 格拉斯替尼+LDAC vs LDAC单药 | 中位生存期（OS）由4.3个月显著延长至8.3个月；死亡风险降低54%。 |
| 完全缓解率评估 | 联合给药组 | 联合组的完全缓解（CR）率达17%，显著高于单药对照组（2.3%）。 |
诊疗策略：安全性管理与副作用监控
格拉斯替尼的应用需针对老年或脆弱患者群体进行精细的临床管理：
- 心脏毒性监测：格拉斯替尼具有导致QTc间期延长的风险。治疗开始前及期间应定期进行心电图（ECG）检查，并监测电解质（如钾、镁）水平。
- 血液学毒性管理：常见的副反应包括中性粒细胞减少、血小板减少及贫血。需定期检查全血细胞计数（CBC）。
- 肌肉骨骼症状：Hedgehog抑制剂常伴有肌肉痉挛、味觉障碍及脱发。对于严重的肌肉痉挛，可能需要暂时停药或剂量递减。
- 胚胎毒性警告：由于该通路在发育中的核心地位，育龄期男女在治疗期间及末次给药后30天内应采取严格的避孕措施。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Cortes JE, et al. (2019). Glasdegib in combination with low-dose cytarabine as first-line treatment in patients with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome: a randomized, open-label, phase 2 study (BRIGHT AML 1003). The Lancet Haematology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了格拉斯替尼联合方案在不适合强效化疗的老年AML患者中的显著生存优势。
[2] Shyer J, et al. (2020). Hedgehog pathway inhibition as a therapeutic strategy in leukemia. Blood Reviews.
[临床价值]：详细阐述了SMO抑制剂在清除白血病干细胞、逆转耐药方面的生物学机制。