GLI
GLI 家族（Glioma-associated oncogene homolog）是一类含有锌指结构的转录因子，包括 GLI1、GLI2 和 GLI3。作为 Hedgehog (Hh) 信号通路的终末执行者，GLI 蛋白负责将胞质信号转化为核内的基因表达程序。其活性在 初级纤毛 中受 SMO 和 SUFU 的严密调控。在生理状态下，GLI 协调胚胎发育与组织再生；在病理状态下，GLI 的异位激活（特别是 GLI1/2 的过表达）是基底细胞癌（BCC）、髓母细胞瘤及多种软组织肉瘤的关键驱动力。针对 GLI 及其下游靶点的干预，是当前攻克 Hh 通路抑制剂（如维莫德吉）耐药性的核心策略。
分子机制：纤毛内的激活逻辑
GLI 蛋白的活性状态由其磷酸化修饰、蛋白水解加工以及在 初级纤毛 与细胞核之间的动态位移共同决定。
- 分级调控： GLI1 仅作为全长转录激活因子，且其表达本身受 Hh 信号正反馈调节；GLI2 兼具激活与弱抑制功能；GLI3 主要经蛋白酶体加工成短片段后发挥转录抑制作用。
- 纤毛依赖性加工： 在无 Hh 配体时，GLI2/3 被 SUFU 锚定在胞质并被 PKA/GSK3 磷酸化，诱导其水解为阻遏态。当 Hh 激活时，SMO 易位至纤毛顶端，解除 SUFU 对 GLI 的抑制，促使全长活性态 GLI 入核开启 Myc、Cyclin D1、SNAIL 等靶基因。
- 非经典激活： 在某些耐药肿瘤中，GLI 可绕过 SMO 受 mTOR、TGF-beta 或 KRAS 信号直接激活，这是导致 SMO 抑制剂临床失效的关键因素。
临床景观：GLI 失调相关的肿瘤谱系
| 病理特征 | GLI 的角色 | 2025 临床共识 |
|---|---|---|
| 基底细胞癌 (BCC) | Hh 通路突变（PTCH1/SMO）导致 GLI1 全局性上调。 | 诊断中高水平的 GLI1 免疫组化染色具有决定性。 |
| 髓母细胞瘤 (SHH亚型) | 驱动小脑颗粒神经元前体细胞恶性增殖。 | 需结合分子分型，针对 GLI 活性的干预可辅助常规放化疗。 |
| 肉瘤 (如横纹肉瘤) | 维持癌症干细胞 (CSC) 的自我更新能力。 | GLI1 是评估肉瘤侵袭性及复发风险的独立预后因子。 |
治疗策略：打击“信号总闸”
- 直接 GLI 抑制剂： 针对 SMO 抑制剂（如 Vismodegib） 产生的 D473H 等耐药突变，开发直接阻断 GLI-DNA 结合的小分子（如 GANT61）是目前的研发高地。
- mTOR 联合方案： 鉴于 mTOR 能够稳定 GLI 蛋白并促进其核转位，利用 西罗莫司 联合 Hh 抑制剂可产生协同杀伤效应。
- 免疫靶点挖掘： 研究正在探索由 GLI 异常驱动产生的肿瘤特异性肽段，作为 TCR-T 细胞疗法针对 Hh 型肿瘤的新靶点。
关键关联概念
- Hedgehog 通路： GLI 所属的经典发育信号轴。
- 初级纤毛： GLI 加工与激活的物理平台。
- SUFU： GLI 家族最核心的负向调节蛋白。
- SMO： 调控 GLI 入核的信号中转站。
学术参考文献与权威点评
[1] Hui CC, Angers S. (2011). Gli proteins in development and disease. Annual Review of Cell and Developmental Biology.
[学术点评]：详尽解析了 GLI1/2/3 在脊椎动物模式形成中的不同角色及分子基础。
[2] Kinzler KW, et al. (1987). Identification of an amplified, highly expressed gene in a human glioma. Science.
[学术里程碑]：首次克隆了 GLI1 基因，确立了其在胶质瘤及多种人类肿瘤中的重要地位。
[3] Rimkus TK, et al. (2016). Targeting the Sonic Hedgehog Signaling Pathway: Review of Smoothened and GLI Inhibitors. Cancers [Academic Review].
[临床价值]：系统综述了针对 GLI 位点的二代抑制剂在克服 SMO 耐药中的转化前景。