SMO
SMO（Smoothened, Frizzled Class Receptor），全称为 平滑蛋白，是一种七次跨膜蛋白，结构上属于 Frizzled 家族（G 蛋白偶联受体超家族成员）。SMO 是著名的 Hedgehog信号通路 的核心信号转导器。在静息状态下，SMO 的活性受到受体 PTCH1 的严格抑制；当 Hh 配体结合 PTCH1 后，这种抑制被解除，SMO 易位至 初级纤毛（Primary Cilium）并激活下游的 GLI 转录因子。SMO 的异常持续激活（通过自身突变或 PTCH1 缺失）是导致 基底细胞癌（人类最常见的皮肤癌）和 SHH 型 髓母细胞瘤 的主要驱动因素，也是小分子靶向药物（SMO 抑制剂）的作用靶点。
分子机制：解除刹车的“纤毛信使”
Hedgehog 通路的激活机制非常独特，被称为“双重抑制解除”。
1. OFF 状态： 在没有配体时，受体 PTCH1 位于初级纤毛上，像“刹车”一样通过催化排除胆固醇等机制，阻止 SMO 进入纤毛，使其保持在细胞内囊泡中被降解或失活。
2. ON 状态： 当 Hh 配体（SHH, IHH, DHH）结合 PTCH1 后，PTCH1 离开纤毛并被降解。这解除了对 SMO 的抑制，SMO 磷酸化并累积在初级纤毛顶端，进而将抑制型的 GLI 转化为活化型 GLI，启动基因转录。
- 致癌突变： SMO 的特定位点突变（如 W535L）会导致构象改变，使其无需配体即可自发进入纤毛并持续激活，这种“组成性活化”直接驱动肿瘤发生。
临床景观：皮肤癌与脑瘤
Hedgehog 通路的异常激活是基底细胞癌（BCC）的标志性特征（>90% 的病例）。
| 癌种类型 | 变异机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 基底细胞癌 (BCC) | PTCH1 缺失 (~85%) SMO 突变 (~10%) |
几乎所有 BCC 都依赖 Hh 通路。局部晚期或转移性 BCC 是 SMO 抑制剂（如维莫德吉）的标准适应症。 |
| 髓母细胞瘤 (SHH型) | PTCH1/SMO/SUFU 突变 | 约占髓母细胞瘤的 30%。SMO 抑制剂对此亚型有效，但需警惕下游（如 SUFU 或 GLI2）扩增导致的耐药。 |
| Gorlin 综合征 | PTCH1 胚系突变 | 即痣样基底细胞癌综合征。患者年轻时即全身多发 BCC。虽然靶点在 PTCH1，但 SMO 抑制剂可用于控制病情。 |
治疗策略：SMO 抑制剂与耐药
SMO 抑制剂的研发灵感来源于自然界中的致畸剂——环巴胺（Cyclopamine）。目前的药物主要结合在 SMO 的跨膜螺旋口袋中。
- 获批药物：
- 耐药机制：
1. SMO 突变： 如 D473H 突变。这改变了药物结合口袋的构象，阻止抑制剂结合，但仍允许 SMO 传递信号。
2. 下游激活： 肿瘤可能通过扩增下游的 GLI2 或 SUFU 缺失来绕过 SMO，导致对 SMO 抑制剂耐药。
关键关联概念
- 初级纤毛 (Primary Cilium)： 细胞表面的天线状细胞器，是 Hedgehog 通路发挥功能的物理平台。SMO 必须进入纤毛才能激活。
- PTCH1： SMO 的天然抑制剂（受体）。PTCH1 的缺失等同于 SMO 的持续激活。
- GLI 转录因子： Hh 通路的最终执行者，直接调控细胞增殖基因。
- 环巴胺 (Cyclopamine)： 一种生物碱，导致独眼畸形，是发现 SMO 抑制机理的源头分子。
学术参考文献与权威点评
[1] Xie J, et al. (1998). Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma. Nature.
[学术点评]：里程碑式发现。首次在基底细胞癌中鉴定出 SMO 的激活性突变（如 W535L），证明了其致癌驱动作用。
[2] Taipale J, et al. (2002). Effects of oncogenic mutations in Smoothened and Patched can be reversed by cyclopamine. Nature.
[学术点评]：证明了小分子（环巴胺）可以阻断致癌性 Hh 信号，为开发 SMO 抑制剂奠定了药理学基础。
[3] Sekulic A, et al. (2012). Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：ERIVANCE 研究。确立了维莫德吉在晚期基底细胞癌治疗中的金标准地位，是首个获批的 Hh 通路药物。
[4] Yauch RL, et al. (2009). Smoothened mutation confers resistance to a Hedgehog pathway inhibitor in medulloblastoma. Science.
[学术点评]：在临床样本中鉴定出 D473H 突变是导致 SMO 抑制剂耐药的关键机制，揭示了耐药的分子基础。
[5] Corbit, et al. (2005). Vertebrate Smoothened functions at the primary cilium. Nature.
[学术点评]：阐明了 SMO 在初级纤毛中的易位机制，将 Hh 信号转导与细胞器生物学紧密联系起来。