PTCH1
PTCH1（Patched 1），编码一种具有 12 次跨膜结构的受体蛋白，是保守的 Hedgehog (Hh) 信号通路的主要负调控因子。PTCH1 充当 Sonic Hedgehog (SHH) 等配体的受体。在没有配体结合时，PTCH1 像“刹车”一样抑制下游的原癌蛋白 Smoothened (SMO) 的活性。当 SHH 结合 PTCH1 后，这种抑制被解除，SMO 激活并启动 GLI 转录因子，驱动细胞增殖和组织发育。在临床肿瘤学中，PTCH1 是著名的肿瘤抑制基因。其功能丧失性突变会导致“刹车失灵”，使 Hedgehog 通路持续激活，这直接导致了人类最常见的癌症——基底细胞癌 (BCC) 的发生，也是遗传性戈尔林综合征 (Gorlin Syndrome) 和 SHH 型髓母细胞瘤 的根本病因。
分子机制：初级纤毛上的“抑制性闸门”
Hedgehog 信号通路的转导高度依赖于细胞表面的初级纤毛 (Primary Cilium)，PTCH1 在此过程中起着关键的看门人作用：
- 无配体时（抑制态）： PTCH1 蛋白定位于初级纤毛的基部或膜上。它通过催化某种固醇类分子的转运，抑制 SMO（Smoothened）蛋白进入纤毛。SMO 被阻隔在纤毛之外并被泛素化降解，GLI 转录因子被加工成抑制形式（GLI-R），通路关闭。
- 配体结合时（激活态）： 当 SHH 蛋白结合 PTCH1 后，PTCH1 发生构象改变并离开纤毛，随后被内吞降解。解除抑制的 SMO 迅速积聚在纤毛膜上，并发生磷酸化激活。活化的 SMO 促进 GLI 蛋白转化为转录激活形式（GLI-A），入核启动靶基因（如 BCL2, CCND1）表达。
- 致癌突变： PTCH1 的功能丧失性突变（LOF）导致其无法抑制 SMO。即便没有 SHH 配体，SMO 也处于持续激活状态（Constitutive Activation），导致细胞无限增殖。
临床景观：皮肤癌与发育综合征
PTCH1 突变是基底细胞癌最常见的分子病因，其生殖系突变则定义了一种著名的遗传综合征。
| 疾病类型 | 变异性质 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 基底细胞癌 (BCC) | 体细胞失活 (>90%) | 人类发病率最高的恶性肿瘤。绝大多数散发性 BCC 都由 PTCH1 失活（或 SMO 激活）驱动。UV 紫外线是导致 PTCH1 突变的主要环境因素（C>T 转换）。 |
| Gorlin 综合征 (NBCCS) | 生殖系失活 | 又称痣样基底细胞癌综合征。常染色体显性遗传。患者在年轻时即出现多发性 BCC、颌骨角化囊肿、大脑镰钙化、巨头畸形及骨骼异常。需终身防晒和监测。 |
| 髓母细胞瘤 (SHH型) | 体细胞或生殖系 | 约 30% 的髓母细胞瘤属于 SHH 亚型。PTCH1 突变是该亚型的主要驱动因素之一（尤其在较年长的儿童和成人中），预后相对较好。 |
治疗策略：SMO 抑制剂
由于 PTCH1 突变导致其功能缺失（无法修复），治疗策略专注于阻断因 PTCH1 缺失而失控的下游效应子——SMO 蛋白。
- SMO 抑制剂 (Hedgehog Pathway Inhibitors)：
Vismodegib (维莫德吉) 和 Sonidegib (索尼德吉)。
*机制：这些小分子药物结合 SMO 的跨膜口袋，模拟 PTCH1 的抑制作用，阻断 SMO 的激活和信号转导。
*应用：获批用于治疗无法手术或放疗的局部晚期或转移性基底细胞癌（laBCC/mBCC）。 - 耐药机制：
长期使用 SMO 抑制剂可能导致 SMO 基因发生继发性突变（如 D473H），阻止药物结合。此时，肿瘤依然依赖 GLI 转录因子。 - 下游靶向：
针对 SMO 抑制剂耐药的患者，靶向更下游的 GLI 抑制剂（如三氧化二砷）正在研究中。
关键关联概念
- Smoothened (SMO)： PTCH1 的直接下游受抑制对象，HHI 药物的靶点。
- Gorlin 综合征： PTCH1 生殖系突变的临床表现，BCC 高风险人群。
- 初级纤毛 (Primary Cilium)： Hedgehog 信号传导的细胞器平台。
- GLI： Hedgehog 通路的末端转录因子，执行促癌功能。
学术参考文献与权威点评
[1] Hahn H, et al. (1996). Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell.
[学术点评]：里程碑式发现。成功克隆了人类 PTCH1 基因，并证实其生殖系突变是 Gorlin 综合征的病因，确立了其抑癌基因地位。
[2] Johnson RL, et al. (1996). Human homolog of patched, a candidate gene for the basal cell nevus syndrome. Science.
[学术点评]：与 Hahn 等人同期发表，独立发现了 PTCH1 基因及其与基底细胞癌综合征的关联，揭示了发育基因与肿瘤的紧密联系。
[3] Sekulic A, et al. (2012). Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal cell carcinoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：ERIVANCE 关键试验。证实了口服 SMO 抑制剂 Vismodegib 对晚期 BCC 的显著疗效，标志着 Hedgehog 通路靶向治疗时代的到来。
[4] Taipale J, et al. (2002). Nature of response to Hedgehog states: membrane physiology of the Patched-Smoothened switch. Nature.
[学术点评]：机制解析。详细阐述了 PTCH1 抑制 SMO 的化学计量学机制和亚细胞定位动态，解释了为何 PTCH1 缺失导致 SMO 组成性激活。
[5] Epstein EH. (2008). Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：综述文献。系统总结了从 PTCH1 突变到 BCC 发生的分子路径，以及靶向该通路的早期临床进展。