晚期前列腺癌
晚期前列腺癌（Advanced Prostate Cancer）是指前列腺癌病灶突破包膜并发生局部侵犯或远处转移（如骨转移、淋巴结转移）的恶性状态。其核心分子病理机制高度依赖于AR（雄激素受体）信号通路的持续激活。临床进程通常经历从转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）向转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的演变。在mCRPC阶段，即便循环睾酮达到去势水平，肿瘤仍能通过AR基因扩增、AR突变或剪接变异体（如AR-V7）维持生长。随着PSMA核素治疗及PARP抑制剂的应用，晚期前列腺癌已进入基于基因分型的精准治疗时代。
分子机制：从雄激素依赖到耐药演变
前列腺癌的演进主要受AR信号轴驱动，即便在去势治疗下，肿瘤仍能通过多种路径维持通路活性：
- AR过表达与扩增：肿瘤细胞通过增加AR蛋白数量或AR基因拷贝数，极大地提高了对极低浓度双氢睾酮（DHT）的敏感性。
- 配体结合域（LBD）突变：特定的点突变（如T878A、W742C）可改变AR的构象，使孕酮、雌激素甚至部分抗雄药物（如比卡鲁胺）反而激活AR。
- AR剪接变异体：例如AR-V7，该变异体缺失了配体结合域，导致AR处于配体非依赖性的持续激活状态，预示着对阿比特龙、恩扎卢胺等药物的原发性耐药。
- DNA损伤修复（DDR）缺陷：约20%-30%的mCRPC患者携带BRCA1、BRCA2或ATM基因突变，这赋予了肿瘤极高的基因组不稳定性，但也使其对PARP抑制剂产生敏感。
临床病理分型与诊断矩阵
| 临床阶段 | 分子/影像特征 | 治疗目标与原则 |
|---|---|---|
| mHSPC | PSA升高，骨扫描可见病灶，激素敏感。 | 联合治疗（ADT+新型内分泌药物或化疗），延缓向CRPC转化。 |
| mCRPC | 去势睾酮水平下PSA进展或出现新病灶。 | 精准打击：根据DDR状态或PSMA表达选择对应靶向/核素方案。 |
| 骨转移阶段 | 碱性磷酸酶升高，成骨性改变明显。 | 预防骨相关事件（SREs），使用地舒单抗或镭-223。 |
诊疗策略：多维度阻断信号传导
晚期前列腺癌的现代管理正从单一激素阻断转向垂直整合的综合治疗：
- 新型内分泌治疗（NHA）：如阿比特龙（抑制雄激素合成酶CYP17A1）及恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺（直接拮抗AR）。
- PSMA靶向疗法：利用前列腺特异性膜抗原（PSMA）的高表达，开发Lutetium-177 PSMA-617核素疗法，精准消灭转移性微小病灶。
- 合成致死策略：针对携带DDR缺陷（如BRCA1/2）的患者，使用奥拉帕利或瑞卡帕利。
- 细胞毒化疗：针对高肿瘤负荷或内分泌耐药患者，使用多西他赛或卡巴他赛。
- 免疫微环境调节：虽然PD-1抑制剂在整体人群中有效率受限，但在具有MSI-H或dMMR特征的亚群中仍具显著意义。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Parker C, et al. (2020). Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该指南定义了晚期前列腺癌从敏感期到抵抗期的标准化分类与阶梯式治疗路径。
[2] Scher HI, et al. (2016). Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3). Journal of Clinical Oncology.
[核心价值]：提出了CRPC阶段疾病进展的新标准，特别强调了骨转移灶的动态监测意义。