转移性去势抵抗性前列腺癌
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是前列腺癌演进的终末且最严峻阶段，指肿瘤在经过**去势治疗**（药物或手术）使血清睾酮达到去势水平（<50ng/dL）后，仍出现生化进展（PSA升高）或放射学进展，并伴有远处转移（常见于骨、淋巴结或内脏）。mCRPC具有高度的异质性和复杂的耐药机制，涉及雄激素受体(AR)通路重塑、DNA损伤修复(DDR)缺陷及神经内分泌转化。目前，mCRPC的治疗已进入以新型内分泌药物(ARTA)、化疗、放射性配体疗法（RLT）及PARP抑制剂为核心的多模态精准管理时代。
分子机制：去势抗性与通路重塑
mCRPC的产生并非肿瘤不再依赖雄激素信号，而是通过多种补偿机制实现了“**雄激素非依赖性激活**”：
- AR 通路扩增与突变： 肿瘤细胞通过 AR基因 扩增或点突变提升对微量雄激素的敏感性。最具挑战性的变异为 AR-V7 剪接变体，其缺乏配体结合域，可实现持续的本底激活，导致 ARTA 药物失效。
- 肿瘤内雄激素自合成： 肿瘤细胞上调 CYP17A1 等酶的表达，利用胆固醇在前列腺局部合成双氢睾酮（DHT），避开全身去势的影响。
- DNA 修复缺陷： 约 20-25% 的患者携带 DDR 相关基因（如 BRCA1、BRCA2、ATM）突变，这既是疾病进展的驱动力，也为 PARP抑制剂 提供了靶点。
- 神经内分泌转化： 晚期肿瘤可能通过 RB1 或 TP53 缺失，由腺癌向神经内分泌前列腺癌（NEPC）转化，表现为 PSA 低表达但侵袭性极强。
核心治疗证据与生存获益矩阵
| 研究名称 | 治疗方案/人群 | 关键客观获益与生存指标 |
|---|---|---|
| CARD | 卡巴他赛 vs ARTA切换；经治 mCRPC。 | OS 与 rPFS 显著延长；确立了化疗在二线/三线序贯中的地位。 |
| VISION | 177Lu-PSMA-617 放射性配体疗法。 | 针对 PSMA 阳性患者，死亡风险降低 38%。开启 RLT 时代。 |
| PROfound | 奥拉帕利；携带 HRR 突变人群。 | 在 BRCA 突变亚组中 OS 获益最显著。确立了精准靶向标准。 |
| AFFIRM/COU-AA-301 | 恩扎卢胺/阿比特龙；化疗后。 | 奠定了第一代新型内分泌治疗在 mCRPC 中的基石地位。 |
诊疗策略：序贯优化与精准选择
mCRPC的治疗强调“**全病程管理**”与“**个体化分层**”：
- 序贯原则： 若患者在 mHSPC 阶段已使用过一种 ARTA（如阿比特龙），进入 mCRPC 后不建议简单切换为另一种 ARTA，而应考虑 多西他赛 或 卡巴他赛 化疗，以打破交叉耐药。
- 分子筛查前置： 指南建议对所有 mCRPC 患者进行基因检测。存在 BRCA 突变者优先选 PARP抑制剂；存在微卫星高度不稳定（MSI-H）者可考虑免疫治疗。
- 骨健康保护： 由于 90% 的患者存在骨转移且长期接受 ADT，需常规使用 地舒单抗 或 唑来膦酸 预防骨相关事件（SREs）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] de Wit R, et al. (2019). Cabazitaxel, Abiraterone, or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer (CARD). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项研究明确了在两种内分泌药物失败后化疗的绝对优势，终结了序贯使用 ARTA 的盲目尝试。
[2] Sartor O, et al. (2021). Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (VISION). NEJM.[Academic Review]
[学术点评]：核素疗法的成功为 mCRPC 提供了除化疗外的又一强力手段，标志着“诊疗一体化”的成熟。