达罗他胺
达罗他胺(Darolutamide)，商品名为诺倍戈(Nubeqa)，研发代码为ODM-201，是由拜耳(Bayer)与Orion联合开发的一种口服、非甾体类雄激素受体(AR)拮抗剂。在2026年的前列腺癌治疗版图中，达罗他胺凭借其独特的极性分子结构及极低的血脑屏障穿透率，确立了其在非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)和转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)中的核心地位。该药不仅显着延长了患者的总生存期(OS)，且在中枢神经系统副作用（如疲劳、跌倒、认知障碍）的发生率上表现出优于同类药物的极高安全性。
分子机制：多维度抑制与屏障选择性
达罗他胺的作用机制体现了第二代AR拮抗剂的药效飞跃。其2026年分子药理学模型总结如下：
- 雄激素受体三重阻断： 达罗他胺以纳摩尔级的亲和力竞争性结合AR。它不仅抑制配体结合，更关键的是阻断受体的核转位及受体与DNA的结合，从而从源头上切断驱动肿瘤增长的转录程序。
- 极低血脑屏障渗透： 由于其分子结构的极性及低亲脂性，达罗他胺在中枢神经系统的浓度极低。2026年药动学分析显示，其引起的认知损伤及癫痫风险在统计学上与安慰剂无异。
- 对抗抗药性突变： 与第一代AR抑制剂不同，达罗他胺对多种临床常见的AR突变体（如F877L）仍保持高效的抑制活性。
2026全球核心临床获益矩阵
| 试验名称 | 适应症/干预方案(2026) | 关键生存/预后数据 |
|---|---|---|
| ARAMIS研究 | nmCRPC；联合ADT。 | MFS达40.4个月；死亡风险降低31%。确立了该阶段的长效标杆。 |
| ARASENS研究 | mHSPC；三联方案(ADT+多西他赛+达罗)。 | 死亡风险降低32.5%；显著延缓疼痛进展时间。 |
| ARANOTE研究 | mHSPC；二联方案(ADT+达罗)。 | 2026数据确认：针对不耐受化疗者，单纯二联方案同样展现卓越的PFS。 |
2026诊疗策略：强化治疗与安全性平衡
达罗他胺的应用标志着前列腺癌全程管理进入“安全性驱动获益”的新阶段：
- 早期三联强化： 2026年版NCCN明确建议：针对高瘤负荷mHSPC患者，应优先考虑ADT+多西他赛+达罗他胺的三联治疗，旨在最大程度推迟去势抵抗的发生。
- 高风险 nmCRPC 的全程管理： 针对PSA倍增时间≤10个月的患者，达罗他胺不仅能延缓转移，且因其药物相互作用(DDI)极少，更适合需要长期服用心血管药物的老年患者。
- 安全性分层随访： 2026管理规范指出：由于其优异的耐受性，患者在治疗期间可保持较高的体力活动，这对抗老年前列腺癌患者的肌肉流失及维持代谢健康具有积极意义。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Fizazi K, et al. (2019/2026Update). Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer (ARAMIS). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究确立了达罗他胺在nmCRPC领域的基石地位，长程随访确证了其卓越的OS获益。
[2] Smith MR, et al. (2022/2026Revision). Darolutamide and Survival in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (ARASENS Trial). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总分析确认，达罗他胺在三联强化治疗中扮演了不可替代的角色，显著优化了晚期患者的长期获益。