慢性淋巴白血病
慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）是西方国家最常见的成人白血病，在中国其发病率呈上升趋势。其生物学特征为 CD5+、CD19+、CD23+ 的成熟 B 细胞在体内发生单克隆性积聚。CLL 的分子发病机制高度依赖于 B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活及 BCL-2 介导的细胞凋亡受阻。2026 年的临床共识强调基于 IGHV 突变状态 及 TP53 缺失/突变 进行风险分层。随着三代 BTK 抑制剂（如 吡托布鲁替尼）和 CAR-T 细胞疗法 的成熟，CLL 患者的长期生存质量和微小残留病灶（MRD）阴性率得到了显著提升。
分子发病机制：生存信号与凋亡逃逸
CLL 细胞的存活高度依赖于内源性信号和微环境支持。其分子核心驱动力可总结为以下路径：
- BCR 信号通路的持续激活： 即使在无抗原刺激的情况下，CLL 细胞的 BCR 也会发生抗原非依赖性聚集，激活 BTK、SYK 和 PI3K。这导致了持续的增殖信号和趋化因子分泌，增强了肿瘤细胞在淋巴结“生发中心”的归巢能力。
- BCL-2 介导的凋亡拮抗： CLL 细胞普遍过表达抗凋亡蛋白 BCL-2，它通过封锁促凋亡蛋白（如 BAX/BAK），防止线粒体外膜通透化（MOMP），从而使细胞即便在基因损伤状态下也能逃避程序性死亡。
- 基因组不稳定性： $17p13$ 缺失（累及 TP53 基因）和 $11q22.3$ 缺失（累及 ATM 基因）破坏了细胞的 DNA 损伤检查点，这是导致传统化疗耐药的关键因素。
临床风险分层矩阵 (2026 更新)
| 分层指标 | 分子特征/指标内容 | 临床预后意义 |
|---|---|---|
| IGHV 状态 | 同源性 < 98% (已突变) vs ≥ 98% (非突变)。 | 非突变型预后较差，BCR 信号更活跃。 |
| TP53 异常 | $17p$ 缺失及/或 $TP53$ 点突变。 | 极高危，禁用化疗，首选 BTKi 联合 BCL2i 治疗。 |
| CLL-IPI | 整合年龄、临床分期、$TP53$、$IGHV$ 和 $β2-MG$。 | 指导从“观察等待”到“立即治疗”的决策。 |
诊疗策略：从有限疗程到治愈性探索
2026 年 CLL 的治疗范式已彻底转向“无化疗 (Chemo-free)”方案：
- 一线首选方案： 对于初治患者，维奈克拉（Venetoclax）联合 奥妥珠单抗（Obinutuzumab）的固定疗程方案已成为新标杆，旨在实现深度且持久的 uMRD（无法检测到的 MRD）。
- 耐药管理： 针对共价 BTK 抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）产生的 C481S 突变，非共价 BTK 抑制剂 吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）展现了卓越的挽救疗效。
- 转化治疗： 约 2%-10% 的 CLL 患者会转化为 Richter 转化（通常为弥漫大 B 细胞淋巴瘤），此为难治性难点，需联合化疗或双特异性抗体。
- 免疫重建： CLL 患者伴随严重的 低丙种球蛋白血症，防治感染（如带状疱疹、真菌性肺炎）需贯穿治疗始终。
关键相关概念
- B细胞受体信号通路： 调控 B 细胞存活和分化的核心信号系统。
- uMRD (微小残留病灶阴性)： 定义临床治愈和停药评估的关键生物学指标。
- Richter 转化： CLL 向更高级别侵袭性淋巴瘤转变的过程。
- BTK 抑制剂： 包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼和吡托布鲁替尼。
学术参考文献与权威点评
[1] Hallek M, et al. (2025). Management of chronic lymphocytic leukemia: 2025-2026 iwCLL guidelines. Blood.[Academic Review]
[权威点评]：该指南详述了 fixed-duration（固定时长）联合治疗方案在提高患者长期无进展生存中的核心作用。
[2] Wierda WG, et al. (2024). Oatmeal: Pirtobrutinib in patients with previously treated CLL/SLL. The New England Journal of Medicine.
[临床价值]：确定了三代非共价 BTK 抑制剂在解决获得性耐药突变（如 C481S）中的里程碑地位。