NOTCH1
NOTCH1（Notch Receptor 1），全称为 Notch 受体 1，是一种高度保守的 I 型跨膜蛋白，负责介导细胞间的接触依赖性信号传导。Notch 信号通路在胚胎发育中起着“细胞命运决定者”的核心作用，通过侧向抑制（Lateral Inhibition）机制调控细胞的分化方向。在肿瘤学中，NOTCH1 表现出令人困惑的“双重人格”：在超过 60% 的 T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 中，它因发生激活性突变而充当强效癌基因；而在头颈部、食管和皮肤的鳞状细胞癌中，它常发生功能缺失性突变，表现为抑癌基因。这种组织特异性差异极大地增加了靶向治疗的复杂性。
分子机制：机械牵拉与三步切割
Notch 信号通路的激活是一个精密的“机械-化学”过程，不涉及激酶磷酸化级联，而是依赖于受体的蛋白酶解（Proteolysis）。
- 配体结合与机械牵拉： 相邻细胞表面的配体（如 JAG1）结合 NOTCH1 后，通过内吞作用产生机械拉力，导致 NOTCH1 胞外域构象改变，暴露出 S2 切割位点。
- S2/S3 切割与入核： 首先由 ADAM 金属蛋白酶在 S2 位点进行胞外切割；随后由 γ-分泌酶（Gamma-secretase）在 S3 位点进行跨膜切割，释放出 NICD（Notch 胞内结构域）。
- 转录激活： NICD 转移至细胞核，与转录因子 CSL/RBPJ 结合，将 CSL 从抑制状态转变为激活状态，启动靶基因（如 HES1, HEY1, MYC）的转录。
临床景观：癌基因与抑癌基因的博弈
NOTCH1 在血液肿瘤和实体瘤中的作用截然相反，这取决于其在特定组织中的生理功能（促进增殖 vs 促进分化）。
| 疾病类型 | 变异性质 | 临床意义 |
|---|---|---|
| T-ALL (T细胞急淋) | 激活性突变 (~60%) | 主要发生在 HD 域（导致配体非依赖性激活）或 PEST 域（导致 NICD 降解受阻）。是 T-ALL 最核心的驱动事件，直接上调 MYC。 |
| CLL (慢性淋巴细胞白血病) | 激活性突变 (PEST域) | 预后不良标志物。NOTCH1 突变患者发生 Richter 转化（向弥漫大B淋巴瘤转化）的风险显著增加，且对 CD20 单抗疗效较差。 |
| 鳞状细胞癌 (HNSCC/CSCC) | 失活性突变 (~15%) | 在头颈、食管和皮肤鳞癌中充当抑癌基因。其缺失导致鳞状上皮分化受阻，维持细胞的干性。提示不可使用 Notch 抑制剂。 |
| 主动脉瓣二叶畸形 | 胚系突变 / 单倍体剂量不足 | NOTCH1 对心脏瓣膜发育至关重要，变异可导致瓣膜钙化和早发性心脏病。 |
治疗策略：双刃剑的困境
针对 NOTCH1 的药物研发充满了挑战，主要是因为其在肠道正常组织中的关键生理功能（维持隐窝细胞增殖，抑制杯状细胞分化）。
- γ-分泌酶抑制剂 (GSIs)： 泛 Notch 抑制剂。
*困境：虽然在 T-ALL 中能强效抑制 NICD 产生，但严重的胃肠道毒性（导致杯状细胞化生和严重腹泻）限制了其临床应用。目前多用于与糖皮质激素等药物联用以降低剂量。 - 单克隆抗体： 如 Brontictuzumab (Anti-NOTCH1)。旨在特异性阻断 NOTCH1 而不影响 NOTCH2/3，以减少肠道毒性，但疗效和耐受性平衡仍是难题。
- 警惕促癌风险： 由于 NOTCH1 在鳞癌中是抑癌基因，长期使用 Notch 抑制剂理论上可能增加皮肤或头颈部肿瘤的风险。
关键关联概念
- NICD (胞内结构域)： Notch 信号的实际效应分子，直接入核充当转录共激活因子。
- γ-分泌酶 (Gamma-secretase)： 负责 Notch 激活关键一步（S3切割）的酶复合物，也是阿尔茨海默病药物（针对 APP 切割）和 Notch 抑制剂的共同靶点。
- PEST 结构域： 位于 NICD 尾部，负责蛋白的泛素化降解。此处突变导致 NICD 半衰期延长，信号持续增强。
- T-ALL： 与 NOTCH1 突变结合最紧密的恶性肿瘤，突变率 >60%。
学术参考文献与权威点评
[1] Ellisen LW, et al. (1991). TAN-1, the human homolog of the Drosophila notch gene, is broken by chromosomal translocations in T lymphoblastic neoplasms. Cell.
[学术点评]：发现 NOTCH1 基因的历史性文献。通过研究 t(7;9) 易位，首次将 Notch 同源物与人类 T 细胞白血病联系起来。
[2] Weng AP, et al. (2004). Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science.
[学术点评]：里程碑式发现。揭示了超过一半的 T-ALL 患者携带 NOTCH1 激活性点突变，彻底改变了对该疾病分子发病机制的认识。
[3] Agrawal N, et al. (2011). Exome sequencing of head and neck squamous cell carcinoma reveals inactivating mutations in NOTCH1. Science.
[学术点评]：通过外显子测序，意外发现 NOTCH1 在头颈鳞癌中存在高频失活性突变，确立了其在鳞状上皮中的抑癌基因地位。
[4] Puente XS, et al. (2015). Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature.
[学术点评]：在 CLL 中发现了 NOTCH1 的非编码区（3' UTR）突变，这种剪接异常导致 PEST 域缺失，进一步丰富了 NOTCH1 的致癌机制。
[5] Real PJ, et al. (2009). Gamma-secretase inhibitors reverse glucocorticoid resistance in T cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Medicine.
[学术点评]：阐明了 Notch 信号与糖皮质激素耐药的关系，为 GSI 与激素联用治疗 T-ALL 提供了理论依据。