富米替尼
富米替尼（Furmonertinib，商品名：艾弗沙/Ivesa）是一款由中国自主研发的新一代（第三代）口服、高度选择性、不可逆表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它主要针对携带EGFR敏感突变（如19外显子缺失、L858R）以及T790M获得性耐药突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。由于其独特的分子结构，富米替尼在维持强效抗肿瘤活性的同时，对野生型EGFR具有极高的选择性，显著降低了皮肤和胃肠道毒性，并在控制脑转移方面展现出卓越的中枢神经系统活性。
分子机制：双重靶向与高度选择性
富米替尼的设计采用了“构象锁定”策略，使其能够精准识别并结合突变状态下的EGFR激酶区。
- 共价结合：富米替尼通过其丙烯酰胺基团与EGFR激酶催化结构域797位的半胱氨酸残基（Cys797）形成不可逆的共价键，长效抑制酶活性。
- T790M活性：该药能够有效克服第一代TKI产生的T790M耐药突变，恢复对信号通路的抑制。
- 对野生型EGFR的豁免：相比于二代TKI，富米替尼对正常组织表达的野生型EGFR亲和力较低，从而大幅减轻了因抑制正常EGFR导致的皮疹和腹泻。
- 代谢物活性：其主要活性代谢产物（AST2818）同样具有强效的抗肿瘤作用，进一步增强了体内药效的持久性。
临床图谱：富米替尼核心研究矩阵
| 临床试验 | 适应症与人群 | 关键获益数据 |
|---|---|---|
| FUREST研究 | 一代/二代TKI耐药后的T790M阳性NSCLC。 | ORR达74%，中位PFS为9.6个月，展现强劲二线疗效。 |
| FURVENT研究 | EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗。 | 中位PFS显著优于一代TKI，被纳入一线标准治疗。 |
| 脑转移研究 | 基线伴有中枢神经系统转移的患者。 | 高剂量(160mg)方案下，颅内ORR表现优异，有效穿透血脑屏障。 |
治疗策略：安全性管理与剂量优化
- 剂量梯度：标准推荐剂量为每日80mg。针对进展性脑转移或20外显子插入突变的探索性研究中，可加倍剂量至160mg，且耐受性良好。
- 不良反应监测：常见副作用包括转氨酶升高和磷酸肌酸激酶(CPK)升高。用药期间需定期复查肝功能和心肌酶谱。
- 间质性肺病：虽然发生率极低，但仍需警惕潜在的放射性肺炎鉴别及药物相关肺炎风险。
- 耐药后治疗：一旦出现C797S等三代耐药突变，临床通常建议根据二代测序（NGS）结果选择联合方案或进入新一代TKI临床试验。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Shi Y, et al. (2022). Furmonertinib (AST2818) in patients with T790M-positive NSCLC: a multicentre, single-arm, phase 2b trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2022;9(11).
[学术点评]：该项关键2b期研究确立了富米替尼在耐药人群中的强效缓解作用，是其获批上市的核心依据。
[2] Allist Pharmaceuticals. (2024). First-line efficacy of Furmonertinib in EGFR-mutated NSCLC. ESMO Congress.
[学术点评]：一线数据的更新显示了其相比于前几代药物在生存期改善方面的显著统计学差异。
[3] Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO). (2025). Guidelines for the diagnosis and treatment of NSCLC. Clinical Guidelines.
[学术点评]：指南明确将富米替尼列为EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线标准推荐药物。