塔奎妥单抗
塔奎妥单抗（Talquetamab），商品名为 Talvey，是一种人源化、双特异性 IgG4 抗体，属于 双特异性T细胞衔接器。它是全球首个获批针对 GPRC5D（G蛋白偶联受体C组5成员D）和 CD3 受体的创新药物。通过同时结合骨髓瘤细胞表面的 GPRC5D 和 T 细胞表面的 CD3，塔奎妥单抗 能够重定向并激活 T 细胞，实现对肿瘤细胞的特异性溶解。该药主要用于治疗既往接受过包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单抗在内的至少四线治疗失败的复发或难治性 多发性骨髓瘤（RRMM）成年患者，为 BCMA 靶点耐药后的患者提供了关键的 精准医疗 方案。
药理机制：针对非 BCMA 靶点的免疫动员
塔奎妥单抗 通过其独特的双靶向设计，在骨髓瘤微环境中建立起强效的免疫杀伤链路：
- 靶点选择性：GPRC5D 是一种孤儿 G 蛋白偶联受体，在恶性浆细胞中高度表达，而在正常组织（除皮肤角化组织外）中表达极低。这使得塔奎妥单抗能够精准锁定肿瘤，且与 BCMA 靶向疗法无交叉抗原竞争。
- T 细胞衔接：抗体的一端结合 CD3，将循环中的内源性 T 细胞拉至骨髓瘤细胞旁；另一端结合 GPRC5D，形成物理桥接。
- 效应释放：这种桥接作用诱导 T 细胞脱颗粒，释放 穿孔素 和 颗粒酶，导致肿瘤细胞膜穿孔并启动凋亡程序。该过程不依赖于 MHC 分子的提呈。
临床进展矩阵：MonumenTAL-1 研究数据
| 评价指标 | 每周给药组 (0.4 mg/kg) | 每两周给药组 (0.8 mg/kg) |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 74.1% | 71.7% |
| 完全缓解率 (CR+) | 33.6% | 38.7% |
| 中位缓解持续时间 | 9.5 个月 | 未达到 (持续获益中) |
| 安全性特征 | 主要为 细胞因子释放综合征 (CRS, ~70%) 和独特的皮肤/指甲毒性（由于 GPRC5D 在角蛋白组织表达）。 |
治疗策略：靶向毒性管理与个体化给药
塔奎妥单抗 的临床应用需要多学科协作，特别关注其特有的不良反应谱：
- 皮肤及附属器毒性管理：由于 GPRC5D 在皮肤和指甲中表达，约 60% 的患者会出现皮疹、皮肤剥脱或指甲营养不良。临床需加强皮肤屏障护理，并使用局部类固醇药物。
- 味觉改变：超过 40% 的患者会经历味觉障碍（Dysgeusia）。营养支持和饮食调整对于维持治疗期间的 生活质量 至关重要。
- 阶梯剂量给药：为了减轻初次给药诱发的 CRS，必须严格执行 Step-up 剂量计划。给药期间需密切监测体温、血压及 ICANS（神经毒性）症状。
- 序贯与联合探索：目前临床正在探索塔奎妥单抗与 特立妥珠单抗（双双抗联合）或 达雷妥尤单抗 的联合方案，旨在彻底封锁肿瘤逃逸路径。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Chari A, et al. (2022). Talquetamab, a T-Cell–Redirection Receptor Tyrosine Kinase–Like Orphan Receptor Antibody, in Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项关键性研究确立了 GPRC5D 作为治疗靶点的有效性，并为多线耐药骨髓瘤患者带来了新的希望。
[2] Schinke C, et al. (2024). GPRC5D-Targeted Therapies in Multiple Myeloma: Current Status and Future Directions. Blood.[Academic Review]
[学术点评]：总结了塔奎妥单抗在临床实践中的剂量优化以及如何通过管理独特的非血液学毒性来提升患者顺应性。