微卫星稳定结直肠癌
微卫星稳定结直肠癌（Microsatellite Stable Colorectal Cancer, MSS CRC）是指在基因组微卫星位点上未表现出不稳定性、且错配修复蛋白表达正常（pMMR）的一类结直肠癌。它占据了晚期结直肠癌的 85%-95%，是临床治疗的主体。与“免疫热肿瘤” MSI-H 型不同，MSS CRC 通常具有较低的肿瘤突变负荷 (TMB)，缺乏新抗原，且微环境中几乎没有 T 细胞浸润，被称为典型的“冷肿瘤”。目前，单纯的 PD-1/PD-L1 抑制剂对 MSS CRC 几乎无效，其标准治疗仍以“化疗+靶向治疗”为主，如何激活其免疫应答是当前消化道肿瘤研究皇冠上的明珠。
分子机制：稳定中的不稳定
虽然被称为“微卫星稳定”，但这类肿瘤在染色体水平上极不稳定。
- 染色体不稳定性 (CIN)：
与 MSI-H 肿瘤主要发生碱基错配不同，MSS 肿瘤主要表现为染色体数目的异常（非整倍体）和结构的重排。这通常由 APC、TP53 和 KRAS 基因的经典突变驱动。 - 免疫冷寂的根源：
1. 低抗原性： 由于 DNA 修复功能正常 (pMMR)，点突变较少，产生的新抗原 (Neoantigens) 不足，T 细胞无法识别。
2. 肝转移效应： MSS 肠癌极易发生肝转移。肝脏具有独特的免疫耐受环境，会像“海绵”一样吸走全身的效应 T 细胞并使其凋亡（Siphon Effect），导致全身性的免疫抑制。
治疗困境：免疫治疗的滑铁卢
KEYNOTE-016 的启示
2015 年发表在 NEJM 的里程碑研究确立了 MSI-H 是免疫治疗的敏感标志物，但也残酷地揭示了 MSS 的现状：在 dMMR 组 ORR 达到 40% 的同时，pMMR (MSS) 组的 ORR 为 0%。从此，如何攻克 MSS 成为该领域的“圣杯”。
破局策略：变冷为热
目前的临床研究主要集中在通过联合治疗策略，改变 MSS 的微环境，使其对免疫治疗敏感。
| 联合策略 | 代表方案 | 机制与现状 |
|---|---|---|
| 抗血管生成 + 免疫 | 瑞戈非尼 + 纳武利尤单抗 (REGONIVO) |
小分子 TKI 可以使肿瘤血管正常化，并减少 TAMs。早期数据惊人（ORR 33%），但在大规模 III 期试验中未能在全人群复现，可能仅对无肝转移的患者有效。 |
| 化疗 + 抗血管 (后线) | TAS-102 + 贝伐珠单抗 (SUNLIGHT) |
新标准。在难治性 MSS 肠癌中，该组合显著延长了生存期，成为目前最确切的后线治疗方案（非免疫疗法）。 |
| 精准靶向 + 免疫 | KRAS G12C抑制剂 + EGFR抗体 | 针对携带特定突变（如 KRAS G12C, BRAF V600E）的 MSS 患者，双靶向或联合免疫正在成为新趋势。 |
| 双特异性抗体 | CEA-TCB (Cibisatamab) | 一端结合肿瘤表面的 CEA，另一端结合 T 细胞 CD3。强行将 T 细胞拉入肿瘤，不依赖 MHC。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Le DT, et al. (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：分水岭。这篇奠基性论文首次明确了 dMMR/MSI-H 是 PD-1 抑制剂的敏感标志，而 pMMR/MSS 肿瘤则无效，从而确立了结直肠癌分子分型治疗的原则。
[2] Prager GW, et al. (2023). Trifluridine–Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：SUNLIGHT研究。确立了 TAS-102 联合贝伐珠单抗作为难治性 MSS 结直肠癌的新标准治疗，显著优于单药，是近年来该领域最重要的阳性结果。
[3] Fukuoka S, et al. (2020). Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：REGONIVO研究。尽管后续扩大样本研究存在争议，但该研究首次展示了小分子抗血管药物与 PD-1 联合在 MSS 肠癌中的潜力，引发了后续无数联合疗法的探索。