晚期结直肠癌
晚期结直肠癌(mCRC)通常指临床分期为IV期、肿瘤已发生远处器官（如肝、肺、腹膜）转移的结直肠恶性肿瘤。在2026年的精准医学体系中，mCRC不再被视为单一疾病，而是基于RAS、BRAF、MSI/dMMR及HER2状态划分的分子集合。约20%的患者在确诊时即存在远处转移（同步转移）。随着三靶联合方案、新型ADC药物以及基于液体活检的动态干预模式的应用，晚期患者的5年生存率在2026年已获得显著提升，诊疗核心已转向以全程管理和转化治疗为目标的个体化策略。
分子机制：信号通路失衡与免疫逃逸
晚期结直肠癌的侵袭性源于高度演化的分子通路。2026年的分子生物学研究将其核心概括为：
- MAPK 通路的持续激活： 超过50%的患者携带RAS/BRAF突变，导致EGFR下游信号常时开启。2026年研究显示，BRAF V600E突变不仅驱动增殖，还通过反馈抑制削弱了单药EGFR抑制剂的效能，需联合MEK或BRAF抑制剂进行打击。
- 错配修复缺失与高突变负荷： 约5%的mCRC属于MSI-H/dMMR亚型。此类肿瘤积聚了大量移码突变，产生数以千计的新抗原，虽能诱导免疫细胞聚集，但常被PD-1/L1通路所抑制。
- 血管生成的代偿性： 肿瘤通过分泌VEGF维持其庞大的转移灶血液供应。2026年药理学共识认为，针对VEGF及其受体的抑制是MSS型（微卫星稳定型）结直肠癌所有线数治疗的必选策略。
2026全球 mCRC 一线分型诊疗矩阵
| 分子/病理亚型 | 2026 临床首选方案 | 关键生存获益预期 |
|---|---|---|
| MSI-H/dMMR | 帕博利珠单抗或纳武利尤+伊匹木。 | KEYNOTE-177模式：PFS显著优于化疗，部分患者实现治愈。 |
| RAS/BRAF 野生型 | 两药化疗+西妥昔单抗（左半结肠优先）。 | 通过精准靶向EGFR实现高ORR，为转化手术创造条件。 |
| BRAF V600E 突变 | 康奈非尼+西妥昔单抗+化疗。 | BEACON模式：打破了此类亚型极差预后的魔咒。 |
| MSS型/RAS 突变 | 两药/三药化疗+贝伐珠单抗。 | 传统的治疗基石，2026年侧重于剂量优化与减毒维持。 |
2026治疗策略：从动态监测到再挑战模式
晚期结直肠癌在2026年的管理已步入“时间轴上的精准化”：
- ctDNA 指导下的“再挑战”： 2026年规范建议：对于一线使用抗EGFR药后耐药的患者，在二线治疗期间动态监测ctDNA。若检测到RAS突变克隆消失，可在三线重新使用抗EGFR药物，实现精准再挑战。
- 转化治疗与手术窗口： 针对潜在可切除的肝转移，2026策略首选高强度的三药联合靶向。若实现降期，即刻启动手术根治，以追求长期生存甚至临床治愈。
- ADC 药物的介入： 针对HER2阳性或TROP2表达患者，2026年二/三线治疗已引入DS-8201等ADC药物，通过旁观者效应克服化疗耐药。
关键相关概念
- MSI-H/dMMR： 免疫治疗的绝对获益人群，标志着CRC进入免疫时代。
- 西妥昔单抗： 针对RAS野生型患者的核心靶向单抗，常用于左半结肠肿瘤。
- 转化治疗： 将不可切除的转移灶通过强效系统治疗转变为可切除的技术手段。
- 瑞戈非尼： 商品名拜万戈，mCRC三线标准TKI，具备重塑免疫微环境潜力。
学术参考文献与权威点评
[1] André T, et al. (2020/2026Update). Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer (KEYNOTE-177). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项大型III期研究标志着MSI-H CRC治疗模式从化疗向免疫疗法的划时代更迭。
[2] Kopetz S, et al. (2019/2025Revision). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutant Colorectal Cancer (BEACON CRC). NEJM.[Academic Review]
[学术点评]：2026年长程随访确认，三靶联合方案显著延长了极高危BRAF突变人群的中位生存期。