帕纳替尼

普纳替尼（Ponatinib，商品名 帕纳替尼 / Iclusig）是全球首个获批上市的第三代强效 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其设计的核心目标是克服 慢性髓系白血病（CML）患者中对第一、二代 TKI 产生高度耐药的 T315I 突变。作为一种多靶点抑制剂，它不仅针对 BCR-ABL1，还对 VEGFR、PDGFR、FGFR 及 SRC 家族具有显著抑制活性。目前主要用于治疗对前线 TKI 耐药或不耐受的 CML 及 费城染色体 阳性 急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）。

普纳替尼 (Ponatinib)

3rd-gen BCR-ABL1 Inhibitor · 点击展开详情

T315I Target Icon

第三代靶向药物

核心靶点	BCR-ABL1 (T315I)
CAS 登记号	943319-70-8
分子式	$C_{29}H_{27}F_{3}N_{6}O$
分子量	532.56 Da
UniProt ID	P00519 (ABL1)
黑框警告	血管闭塞事件

分子机制：攻克 T315I 守门人突变

普纳替尼 的成功在于其精妙的 结构生物学 设计，使其能够绕过 BCR-ABL1 激酶口袋内的物理障碍：

• 炔基连接桥 (Ethynyl Linker)： 普纳替尼分子中含有一个 碳-碳三键（炔基）。当 315 位发生 苏氨酸 到 异亮氨酸 的突变时，常规 TKI 因 空间位阻 无法结合。普纳替尼的炔基结构非常细长，能完美避开异亮氨酸庞大的侧链，深入 ATP 结合口袋。
• 多激酶谱抑制： 除 ABL 之外，它对 FGFR 家族的强效抑制被认为与其临床副作用（如皮肤反应）及潜在的新适应症开发相关。
• 诱导细胞凋亡： 通过彻底阻断 底物磷酸化，下调下游 STAT5 和 CRKL 的活性，强制 白血病克隆 发生 程序性死亡。

临床矩阵：PACE 研究的关键疗效数据

患者人群 (TKI 耐药)	关键缓解指标 (Response)	T315I 突变亚组	临床意义
慢性期 CML-CP	MCyR (主要细胞遗传学缓解) 约 55%。	MCyR 达 70%。	耐药患者的最后防线。
加速期 CML-AP	MaHR (主要血液学缓解) 约 57%。	缓解率稳健。	阻止向急变期转化。
急变期/Ph+ ALL	MaHR 约 31% - 41%。	快速诱导缓解。	为 异基因移植 争取窗口。

治疗策略：剂量优化与血管风险管控

• OPTIC 试验的启示： 为平衡疗效与 血管闭塞事件（AOEs）风险，现代策略推荐起始剂量 45mg QD，在达到 主要分子学缓解（MMR）后降低至 15mg QD 维持。
• 心血管监测： 给药期间需严密监测 血压、血糖及 血脂。既往有严重 血栓 史的患者需慎用。
• 伴随诊断： 在使用普纳替尼前，必须通过 NGS 或 PCR 确认患者是否携带 T315I 突变，以确保临床获益最大化。

关键相关概念

T315I 突变：CML 治疗中的“死穴”，对一、二代 TKI 全面耐药。

奥雷巴替尼 (Olverembatinib)：普纳替尼在国内的主要竞争对手，同属三代 TKI。

BCR-ABL1：由 费城染色体 形成的致癌融合基因。

AOEs：普纳替尼特有的严重副作用，包括 心肌梗死 和 中风 风险。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Cortes JE, et al. (2013). A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2013;369(19):1783-96.
[学术点评]：PACE 试验奠定了普纳替尼作为 T315I 标准疗法的基石地位。

[2] Cortes JE, et al. (2018). Ponatinib efficacy and safety in chronic-phase CML: 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。详细报告了普纳替尼的长期安全性和剂量调整后的获益比。

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