结构生物学
结构生物学（Structural Biology）是分子生物学、生物化学和生物物理学的交叉学科，致力于在原子级别（Atomic Level）揭示蛋白质、核酸等生物大分子的三维空间结构及其动态变化。该学科的核心公理是“结构决定功能”（Structure Determines Function）：只有通过解析大分子的精确折叠方式、活性口袋的形状以及分子间的相互作用界面，才能真正理解生命过程的化学本质。随着冷冻电镜（Cryo-EM）的“分辨率革命”和AlphaFold的出现，结构生物学正从静态观测迈向动态机理研究的新时代，是基于结构的药物设计（SBDD）的基石。
三大实验技术 (The Big Three)
在 AI 预测出现之前，人类主要依靠以下三种实验手段来“看见”蛋白质的结构。它们各有优劣，构成了 PDB 数据库的基石。
| 技术名称 | 原理简述 | 优势与局限 |
|---|---|---|
| X射线晶体学 (X-ray Crystallography) |
利用 X 射线穿过蛋白晶体产生的衍射图样，通过傅里叶变换计算电子密度图。 | 优势： 分辨率极高，是 PDB 中数据最多的方法。 局限： 必须先培养出完美的晶体（非常困难），且得到的是静态“快照”。 |
| 核磁共振波谱 (NMR Spectroscopy) |
在强磁场中测量原子核自旋的能量变化，推断原子间的距离约束。 | 优势： 可在溶液中测定，能捕捉蛋白质的动态变化。 局限： 仅适用于小分子量蛋白 (<30 kDa)。 |
| 冷冻电镜 (Cryo-EM) |
将样品快速冷冻在玻璃态冰中，利用透射电子显微镜成像，通过算法重构三维模型。 | 优势： 不需要结晶，适合超大分子复合物（如核糖体、病毒），分辨率已达原子级。 地位： 2017 诺奖技术，当下的主流。 |
从观测到预测：AI 的介入
实验与计算的完美互补
传统结构生物学是“湿实验”，耗时耗资（解析一个结构可能需要数年）。AlphaFold 等 AI 工具的出现并没有取代实验，而是成为了强大的辅助工具：
- 辅助建模： Cryo-EM 获得的密度图往往模糊，AlphaFold 的预测模型可以像拼图一样放入密度图中，加速原子模型的构建。
- 填补空白： 预测那些无法结晶或极不稳定的蛋白结构（如膜蛋白）。
整合结构生物学：电镜+质谱+AI
PDB 数据库：全人类的宝藏
蛋白质数据库 (Protein Data Bank, PDB) 建立于 1971 年，是全球唯一的生物大分子结构归档库。任何发表的结构数据必须上传至此。
截至 2024 年，PDB 已收录超过 200,000 个结构。每一个 PDB ID（如 1CRN）背后都是无数科学家的心血。
学术参考文献
[1] Watson JD, Crick FH. (1953). Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171(4356):737-738.
[起源]：结构生物学的开山之作，通过 X 射线衍射图（照片51号）解析了 DNA 双螺旋结构。
[2] Kühlbrandt W. (2014). Cryo-EM enters a new era. Nature. 2014;507(7492):156-157.
[技术革命]：宣告了“分辨率革命”的到来，冷冻电镜正式成为可以与 X 射线晶体学抗衡甚至超越的主流技术。
[3] Berman HM, et al. (2000). The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research. 2000;28(1):235-242.
[数据库]：详细描述了 PDB 数据库的架构和标准，它是结构生物学信息共享的基础设施。