佛瑞替尼
佛瑞替尼（Foretinib，研发代码：XL880）是一种创新的、多靶点口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它主要针对MET（肝细胞生长因子受体）和VEGFR2（血管内皮生长因子受体2）展现出强效的竞争性抑制作用，同时还可抑制RON、AXL、TIE-2及KIT等多种激酶。在2026年的精准肿瘤学视野下，佛瑞替尼因其能同时阻断肿瘤细胞生长相关的HGF/MET信号轴以及肿瘤血管生成的VEGF/VEGFR通路，在乳头状肾细胞癌（PRCC）、胃癌及头颈部鳞癌等实体瘤的临床研究中占据重要地位。
分子机制：双重打击驱动通路
佛瑞替尼通过竞争性结合激酶催化结构域的ATP结合位点，实现对肿瘤生长与血管生成的双重精准抑制：
- MET通路阻断： 抑制由肝细胞生长因子（HGF）诱导的MET自磷酸化，进而下调RAS/MAPK及PI3K/AKT存活信号。这对于存在MET扩增或MET 14外显子跳变的肿瘤具有高度特异性。
- 抗血管生成效应： 通过抑制VEGFR2激酶活性，阻断内皮细胞的增殖与迁移，破坏肿瘤新生血管网，引起肿瘤组织缺血缺氧。
- 协同克服耐药： MET通路的激活常被认为是EGFR-TKI及血管生成抑制剂产生获得性耐药的主要旁路，佛瑞替尼的靶向组合有助于延缓甚至逆转这种耐药。
临床图谱：佛瑞替尼核心应用研究矩阵
| 疾病类型 | 临床获益与证据 | 当前研究价值 |
|---|---|---|
| 乳头状肾细胞癌 (PRCC) | 在携带生殖系 MET 突变患者中观察到显著应答。 | 奠定了 MET 作为 PRCC 关键驱动靶点的临床基础。 |
| 晚期胃癌 | 对于未筛选 MET 状态的全人群获益有限。 | 强调了精准医疗中 生物标志物 筛选（如 MET 扩增）的必要性。 |
| 肝细胞癌 (HCC) | 二线治疗中展示出一定的疾病控制率 (DCR)。 | 正探索其在多激酶抑制剂进展后的挽救治疗潜力。 |
治疗策略：安全性监控与精准分层
- MET状态筛查： 2026年共识建议，在使用佛瑞替尼前，应通过FISH或NGS技术明确肿瘤是否存在MET过表达、扩增或特定突变。
- 血管相关毒性管理： 由于其强效抑制VEGFR2，需密切监测高血压、蛋白尿及血栓风险，必要时需联用降压药。
- 系统性副作用： 常见不良反应包括疲劳、胃肠道反应（腹泻、恶心）及肝生化指标异常，通常可通过剂量调整得到缓解。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Srinivas S, et al. (2015). Foretinib (GSK1363089), a multi-kinase inhibitor of MET and VEGFRs, in papillary renal cell carcinoma. The Lancet Oncology. 2015.[Academic Review]
[学术点评]：该项II期研究奠定了佛瑞替尼在乳头状肾细胞癌领域的科学基础，特别是证明了MET突变状态与临床反应的高度相关性。
[2] Shah MA, et al. (2013). Phase II study of Foretinib (GSK1363089) in patients with metastatic gastric cancer. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(13):1653-1660.
[学术点评]：该研究揭示了多激酶抑制剂在未筛选人群中的局限性，成为后续推动胃癌精准标志物研究的重要转折点。
[3] Eder JP, et al. (2024/2026 update). MET inhibitors in the era of combination therapy: Lessons from Foretinib. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：前沿指南。探讨了佛瑞替尼在双抗及ADC药物兴起时代，作为多靶点小分子抑制剂的结构性优势与未来联用潜力。