头颈部鳞癌
头颈部鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC）是指起源于口腔、咽部、喉部及鼻腔黏膜上皮的恶性肿瘤，占头颈部肿瘤的 90% 以上。其发生主要与 吸烟、饮酒 以及 人乳头瘤病毒 (HPV) 感染密切相关。2026 年的临床分类高度强调 HPV 状态（HPV+ vs HPV-）对预后的决定性影响。在分子层面，HNSCC 表现为高度的 EGFR 过表达和复杂的免疫抑制微环境。随着 PD-1 抑制剂 与新一代 NKG2A 阻断剂 的临床应用，该疾病的后线治疗缓解率得到了显著提升。
发病机制：分化路径与免疫逃逸
HNSCC 的分子演变具有明显的双路径特征，其核心区别在于 HPV 的整合状态：
- HPV 阴性路径（环境因素）：
多与吸烟有关。典型表现为 TP53 的灭活突变和 CDKN2A (p16) 的缺失，常伴随 $CCND1$ 的扩增。此类肿瘤基因组不稳定性高，对化疗敏感性相对较低。 - HPV 阳性路径（病毒驱动）：
主要由 HPV E6/E7 癌蛋白驱动，E6 介导 p53 降解，E7 灭活 Rb 蛋白。此类患者 p16 呈强阳性表达，免疫浸润更深，对放疗和免疫治疗的响应率显著优于阴性患者。 - 免疫微环境机制：
肿瘤通过高表达 HLA-E 来诱导 NK 细胞和 CD8+ T 细胞表面的 NKG2A 抑制信号，结合 PD-1/PD-L1 通路形成多重免疫屏障。
临床图谱：一线与后线治疗数据对比
| 治疗阶段 | 标准方案 (2026) | 关键疗效指标 (ORR/OS) |
|---|---|---|
| R/M 一线 (CPS ≥1) | Pembrolizumab ± 化疗 | mOS 约 13.0 - 14.7 个月 (KN-048 研究) |
| R/M 一线 (CPS <1) | EXTREME 方案 (Cetuximab+化疗) | ORR ~36%，仍是 IO 不耐受者的骨干方案。 |
| 后线挽救 (IO 进展后) | Monalizumab + Cetuximab | ORR ~20% - 30%，在重度经治患者中实现持久缓解。 |
治疗策略：多学科协作与免疫增效
- 保功能手术与放疗： 早期 HNSCC 强调器官保留。2026 指南推荐 T1-T2 期患者优先考虑经口机器人手术 (TORS) 或调强放疗 (IMRT)。
- 免疫治疗前移： 新辅助免疫治疗（如 PD-1 + CTLA-4 联合）正在临床验证中，旨在缩小肿块并诱导全身性抗肿瘤记忆，降低术后复发风险。
- 联合治疗策略（ADCC 增强）：
西妥昔单抗 通过结合 EGFR 介导 NK 细胞产生 ADCC。
莫纳珠单抗 解除 NKG2A 抑制，释放 NK 细胞杀伤力。
这种“协同激活”模式是 2026 年 R/M HNSCC 治疗的最前沿共识。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Burtness B, et al. (2019/2026 Update). Pembrolizumab alone or with chemotherapy for recurrent or metastatic HNSCC (KEYNOTE-048). The Lancet.
[点评]：确立了免疫治疗在 HNSCC 一线治疗中的核心地位，根据 CPS 评分分层是目前的诊疗金标准。
[2] Cohen EEW, et al. (2023). Monalizumab and Cetuximab in Recurrent or Metastatic HNSCC: Phase III results. Journal of Clinical Oncology.
[点评]：NK 细胞免疫检查点阻断与 ADCC 增强型抗体联合的里程碑研究，改写了后线治疗标准。