Zanzalintinib
Zanzalintinib（研发代码：XL092）是一种在研的下一代强效、口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由 Exelixis 公司自主研发。该药物通过特异性结合并抑制 VEGFR 1-3、MET、AXL 及 MERTK 等关键受点。相较于其前身卡博替尼，Zanzalintinib 显著缩短了血浆半衰期，旨在改善临床耐受性并允许更敏捷的剂量调整。目前，该药正处于多项全球三期临床试验（STELLAR 系列研究）中，重点攻克 晚期结直肠癌、肾细胞癌 及其他对传统抗血管生成药物产生耐药的实体瘤。
分子机制：耐药逃逸通路的系统阻断
Zanzalintinib 通过抑制多个相互关联的致癌激酶，构建了针对实体瘤的“立体围剿”机制：
- 抑制肿瘤血管生成： 强效阻断 VEGFR 2 信号，切断肿瘤的血液供应和营养输送，是其抗肿瘤活性的基础。
- 克服获得性耐药： MET 和 AXL 的激活是肿瘤对单纯 VEGF 抑制剂产生耐药的主要旁路。Zanzalintinib 通过同步封锁这些靶点，有效抑制了肿瘤细胞的“上皮-间质转化”（EMT）和远处转移。
- 重塑免疫微环境： 作为 TAM 激酶（TYRO3, AXL, MERTK）的高效抑制剂，Zanzalintinib 能够减少微环境中免疫抑制性髓系细胞的富集，从而协同增强 PD-1/L1 抑制剂 的治疗效果。
- PK 优化特征： 相比卡博替尼长达 99 小时的半衰期，Zanzalintinib 的半衰期显著缩短（约 20 小时），这使得在出现不良反应时，药物能更快从体内清除，提高了临床管理的敏捷性。
核心临床研究矩阵 (STELLAR 系列)
| 试验编号 | 人群与方案 | 关键客观进展 (2026) |
|---|---|---|
| STELLAR-303 | 晚期非 MSI-H/dMMR 结直肠癌 (联合 阿替利珠单抗)。 | 显示出显著的 PFS (无进展生存期) 获益，挑战结直肠癌后线标准。 |
| STELLAR-304 | 晚期非透明细胞肾细胞癌 (ncRCC)。 | 针对这种难治性亚型，展现了优异的一线治疗潜力。 |
| STELLAR-001 | 实体瘤扩增研究 (包括前列腺癌)。 | 证实了在经治的 去势抵抗性前列腺癌 中的临床活性。 |
诊疗策略：剂量优化与免疫协同
Zanzalintinib 的临床应用侧重于通过精准的剂量滴定实现长期生存：
- 免疫联合首选： 临床研究证实，Zanzalintinib 能够逆转由 MET/AXL 介导的免疫抑制。因此，其在晚期结直肠癌和肾癌中多与 PD-L1 抑制剂联用。
- 毒性前置管理： 常见的 手足综合征、高血压及腹泻通常出现在治疗的前 4-8 周。得益于短半衰期，建议采取“早期减量-稳定给药”的策略。
- 特定亚型筛选： 在肾癌领域，该药更专注于 乳头状肾癌 等 MET 驱动的亚型，体现了精准医疗的分层。
关键相关概念
- 卡博替尼： Zanzalintinib 的先驱药物，奠定了多靶点 TKI 在肾/肝癌中的地位。
- MET 通路： 实体瘤产生 VEGF 耐药的主要“后门”，也是 Zanzalintinib 的核心抑制点。
- TAM 激酶： 包括 TYRO3, AXL, MERTK，是调控肿瘤免疫微环境的关键“检查点”。
- STELLAR 研究： 旨在评估 Zanzalintinib 单药或联合化免疗法的一系列大型注册临床。
学术参考文献与权威点评
[1] Shah NJ, et al. (2024). Phase I/II study of zanzalintinib (XL092) in patients with advanced solid tumors: Results from the STELLAR-001 study. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究证实了 Zanzalintinib 优化的药代学特征在改善耐受性方面的巨大价值。
[2] Choueiri TK, et al. (2025). Next-generation multikinase inhibitors in the era of immune-oncology. Nature Reviews Clinical Oncology.
[临床点评]：Zanzalintinib 代表了小分子激酶抑制剂从“单打独斗”向“免疫增敏”转型的核心趋势。