RET 抑制剂
RET 抑制剂 是一类专门针对 RET 激酶（Rearranged during Transfection）异常激活的靶向治疗药物。RET 基因变异主要包括 RET 融合（常见于 1-2% 的 非小细胞肺癌 及部分甲状腺乳头状癌）和 RET 点突变（多见于 甲状腺髓样癌）。临床应用经历了从早期抗血管生成多靶点抑制剂（如卡博替尼、凡德他尼）向第二代高选择性抑制剂（如 塞普替尼、普拉替尼）的转变。新一代抑制剂通过更强的靶向精准度和更低的脱靶毒性，显著改善了 RET 变异 癌症患者的 无进展生存期（PFS），并开启了肺癌与甲状腺癌精准诊疗的新范式。
治疗机制：精准锁定 RET 驱动信号
RET 抑制剂 的核心药理作用在于特异性结合 RET 受体激酶域，从而切断驱动癌细胞增殖的核心通路：
- 阻断 ATP 结合：高选择性 RET 抑制剂通过竞争性占据 RET 激酶域的 ATP 结合位点，阻止 RET 蛋白的自身磷酸化，进而阻断下游 MAPK、PI3K/AKT 及 STAT 信号通路的传导。
- 克服脱靶毒性：与传统多靶点药物（抑制 VEGFR、EGFR、FGFR 等）不同，现代 RET 抑制剂对 RET 激酶具有极高的特异性，显著降低了由抑制 VEGFR 引起的 高血压 和蛋白尿等不良反应。
- 入脑能力设计：部分新型 RET 抑制剂（如塞普替尼）经过分子优化，具有极佳的 血脑屏障 渗透性，对携带 RET 融合的肺癌 脑转移 患者具有显著疗效。
临床药物矩阵：从多靶点到高选择性
| 研发代际 | 代表药物 | 临床定位与特征 |
|---|---|---|
| 多靶点激酶抑制剂 (MKI) | 卡博替尼、凡德他尼 | 早期治疗，RET 抑制活性中等，伴随明显的抗血管生成毒性。 |
| 高选择性 RET 抑制剂 | 塞普替尼、普拉替尼 | 当前标准一线，ORR 高（达 70%+），安全性优，对 脑转移 有效。 |
| 下一代 RET 抑制剂 | APS03118、HM06 | 处于临床研究阶段，旨在克服 G810 溶剂前沿等耐药突变。 |
诊疗策略：基于基因检测的精准分层
RET 抑制剂 的临床应用高度依赖于精准的分子诊断，其标准诊疗策略如下：
- 伴随诊断先行：强烈建议晚期腺癌及甲状腺癌患者进行 二代测序（NGS）检测，以明确 RET 融合 伴侣（如 KIF5B）或点突变（如 M918T）状态。
- 耐药监测与动态评估：长期使用 TKI 后常出现 溶剂前沿突变（G810R/S/C）或旁路激活（如 MET 扩增）。临床应利用 液体活检（ctDNA）定期追踪变异进化。
- 不良反应管理：重点防控 QT 间期延长、由于非特异性抑制引起的 肝毒性 以及常见的口腔黏膜炎，治疗期间需严密监测电解质与心电图。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：LIBRETTO-001 研究确立了塞普替尼在 RET 融合肺癌中的奠基性地位。
[2] Gainor JF, et al. (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了普拉替尼对多种融合伴侣的广谱活性及可控的安全性特征。