Orelabrutinib
奥布替尼（Orelabrutinib，商品名 宜诺凯，研发代码 ICP-033）是由 诺诚健华 研发的一种新型、高选择性、共价结合的第二代 布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase，BTK）抑制剂。奥布替尼 通过与 BTK 活性位点的 半胱氨酸 481 残基（Cys481）形成 共价键，实现对 B 细胞受体（BCR）信号通路的不可逆阻断。凭借其极高的 靶点选择性，该药物显著减少了因脱靶抑制（如对 EGFR、ITK、JAK3 等激酶的抑制）引起的不良反应。目前，奥布替尼 已获批用于治疗 套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）等多种血液肿瘤。
分子机制：高选择性的生化图谱
- 不可逆共价结合： 药物通过 迈克尔加成 反应，与 BTK 激酶域的 Cys481 残基形成永久性化学键，使酶彻底失去磷酸化下游 PLCγ2 的能力。
- 脱靶效应的最小化： 与第一代抑制剂 伊布替尼（Ibrutinib）相比，奥布替尼 对 EGFR、TEC、ITK、BMX 和 JAK3 的抑制作用极低。这种高度的 激酶选择性 有效降低了 房颤、腹泻 和 皮疹 等不良反应的发生率。
- BCR 信号阻断： 抑制 BTK 可阻断 B 细胞 增殖、粘附及向 微环境 迁移的信号，从而诱导肿瘤细胞 凋亡。
临床矩阵：奥布替尼关键研究数据
| 适应症背景 | 关键临床试验 (Study) | 核心疗效指标 (ORR) | 临床地位 |
|---|---|---|---|
| 复发/难治 MCL | ICP-CL-00102 | 客观缓解率 (ORR) 达 81.1%。 | 获批二线标准治疗。 |
| 复发/难治 CLL/SLL | ICP-CL-00103 | ORR 达 91.3%；12个月 OS 96.3%。 | 中国国家药监局批准上市。 |
| 华氏巨球蛋白血症 | ICP-CL-00105 | 表现出持久的系统性缓解。 | 拓展应用领域。 |
治疗策略：全流程剂量管理与安全性平衡
- 标准给药剂量： 推荐剂量为 150mg，每日一次（QD），口服给药。该剂量可确保 BTK 24小时 100% 的持续占位。
- 安全性监测： 需重点关注 中性粒细胞减少、上呼吸道感染 及出血风险。虽然 奥布替尼 的心血管毒性极低，但仍需对既往有 高血压 或心脏病史的患者进行心律随访。
- 耐药机制应对： 若出现 C481S 突变 导致的获得性耐药，临床通常需考虑序贯应用 非共价 BTK 抑制剂（如 吡托布替尼）或 BCL2 抑制剂。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Song Y, et al. (2023). Orelabrutinib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: a multicenter, open-label, phase II study. The Lancet Haematology.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级研究证实了 奥布替尼 在 MCL 治疗中的卓越疗效与高安全性特征。
[2] Xu W, et al. (2021). Safety and efficacy of orelabrutinib in relapsed or refractory CLL/SLL. Blood.
[学术点评]：详细解析了 奥布替尼 在中国 CLL/SLL 患者中的药代动力学及临床响应。