布鲁顿酪氨酸激酶
布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase, BTK）是由 BTK 基因编码的一种非受体型酪氨酸激酶，属于 TEC 激酶家族。作为 BCR 信号通路 的核心关键节点，BTK 是调节 B 细胞发育、分化及存活的“交通警察”。其功能缺失会导致 X-连锁无丙种球蛋白血症 (XLA)；而其持续过度活化则是 CLL/SLL、套细胞淋巴瘤 及 华氏巨球蛋白血症 等 B 细胞恶性肿瘤的主要驱动力。2026 年的精准血液学研究聚焦于克服以 C481S 突变 为代表的耐药机制，推动了非共价抑制剂与 BTK-PROTAC 技术的跨代演进。
分子机制：BCR 信号的放大器
BTK 在 B 细胞信号网络中扮演着“分子传感器”的角色，其活化过程涉及精密的空间定位与多级磷酸化：
- 膜招募与活化： 当 BCR 识别抗原后激活 PI3K，产生第二信使 PIP3。BTK 的 PH 结构域特异性结合 PIP3，从而将 BTK 从胞浆招募至细胞膜。随后，上游激酶 LYN 或 SYK 磷酸化 BTK 激酶结构域的 Tyr-551 位点，诱导其发生自身磷酸化（Tyr-223），实现完全活化。
- 下游信号分流： 活化的 BTK 磷酸化 PLC-gamma-2，引发钙离子释放并激活 PKC 和 NF-κB 通路。这一级联反应决定了 B 细胞是走向增殖分化还是凋亡。
- MyD88 协同路径： 在 华氏巨球蛋白血症 中，突变的 MyD88 L265P 直接与 BTK 物理结合，不依赖抗原刺激即可维持其活跃状态，形成了肿瘤细胞特有的“生存旁路”。
临床相关疾病与分子特征表
| 疾病名称 | BTK 异常表现 | 临床意义/状态 (2026) |
|---|---|---|
| CLL/SLL | BTK 高表达且持续处于磷酸化激活态。 | 治疗基石；需严密监测 C481S 耐药突变。 |
| 华氏巨球蛋白血症 | 受 MyD88 L265P 驱动，是该病唯一的靶向主轴。 | 首选泽布替尼或伊布替尼治疗。 |
| XLA (布鲁顿病) | 种系突变导致 BTK 蛋白缺失或功能丧失。 | B 细胞发育完全停滞；需定期补给免疫球蛋白。 |
| cGVHD | B 细胞产生自身抗体的信号中枢。 | 伊布替尼获批作为二线系统性疗法。 |
2026 治疗管理与靶向迭代
BTK 抑制剂的研发正处于“精准封锁”向“彻底清除”转变的战略期：
1. 共价抑制剂 (一代/二代)： 如 伊布替尼 和 泽布替尼。通过结合 Cys-481 实现不可逆封锁。泽布替尼因其更高的选择性，在 2026 年已成为多种 B 细胞肿瘤的首选一线。
2. 非共价抑制剂 (三代)： 以 吡托布鲁替尼 (Pirtobrutinib) 为代表。不依赖 Cys-481 位点结合，是解决共价耐药患者（C481S 突变者）的“特效药”。
3. BTK-PROTAC (四代)： 2026 年的前沿技术。通过募集泛素连接酶彻底降解 BTK 蛋白，有望克服包括“守门人”突变在内的几乎所有已知耐药机制。
4. 免疫联合疗法： BTK 抑制剂联合 维奈克拉 或双特异性抗体的“无化疗”联合方案已成为深度缓解（uMRD）的标准路径。
关键相关概念
- 1. BCR 信号通路： B 细胞生存的命脉，BTK 处于该通路的控制中枢。
- 2. C481S 突变： 导致共价抑制剂（如伊布替尼）失效的最主要获得性突变。
- 3. MyD88 L265P： 华氏巨球蛋白血症中驱动 BTK 持续激活的上游“伪信号”。
- 4. PROTAC： 2026 年攻克 BTK 耐药性的终极蛋白质清除技术。
- 5. PLC-gamma-2： BTK 最直接的下游底物，介导钙离子流释放。
学术参考文献与权威点评
[1] Pal Singh S, et al. (2017/2025 updated). The role of BTK in B cell receptor signaling. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：详尽论述了 BTK 结构域的功能意义，是理解 B 细胞生物学和抑制剂开发的基础。
[2] Mato AR, et al. (2023/2026 update). Pirtobrutinib in B-cell Malignancies: Overcoming Covalent Resistance. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：确立了非共价抑制剂在耐药管理中的战略地位，彻底改写了 CLL/SLL 的挽救治疗指南。